Vad är en enda nukleotidpolymorfism (SNP) och hur påverkar det läkemedelsbehandling?

2003 slutfördes projektet för mänskligt genom och kartläggningen av hela humanDNA gjordes tillgängligt för allmänheten.1 Som ett resultat delade NationalInstitutes of Health ”(NIH) National Human Genome Research Institute sin vision för mänsklig forskning i syfte att förbättra hälsan.2 Inom denna vision var målet att använda genombaserade metoder för förutsägelsen av läkemedelsrespons.2 Motivationen bakom detta specifika mål är de genetiska variationerna som finns mellan individer. Några av de genetiska variationerna är subtila och är i stort sett neutrala i sin manifestation. Vissa genetiska variationer kan dock observeras när astimulus från miljön (såsom ett läkemedel ) introduceras och framkallar ett överdrivet svar eller en avvikelse från normen. En av de vanligaste genetiska polymorfierna (variationer) som beskrivs i litteraturen och som nu erkänns i klinisk övning är enstaka nukleotidpolymorfier (SNP; ofta uttalad, ”Snips”). Dessa polymorfismer kan direkt påverka patientens svar på läkemedelsbehandling. Det finns över 1 miljon SNP i det mänskliga genomet som förekommer med en frekvens på 1% eller mer i den allmänna befolkningen.3

Vad är en SNP och hur fungerar det resulterar i förändringar i läkemedelsrespons?
För att en SNP ska vara meningsfull är det viktigt för kliniker att förstå den grundläggande DNA-sekvensen. Som en påminnelse är DNA bokstavligen en lång lista med nukleotider i linje med en specifik ordning.4 nukleotider som utgör DNA-sekvensen inkluderar purinerna (adenin (A), guanin (G)) och pyrimidiner (cytosin (C), tymin (T)) och är ihopkopplade med varandra inom dubbelhelixen så att G är ihopkopplad med C och A är ihopkopplat med T via vätebindning. Dessa baspar bildar också kodoner som består av en serie av 3 individuella nukleotider. Kombinationen av dessa 3 nukleotidsekvenser är viktig för ett antal funktioner. En funktion är att påverka aktiviteten hos andra regulatoriska proteiner såsom de involverad i th processen för transkription av gen och translation för ett protein. En annan vanlig funktion är att bestämma vilken aminosyra som ska placeras nästa i sekvensen under processen att göra ett nytt protein (såsom ett enzym eller en transportör). För att proteiner ska kunna tillverkas och fungera ordentligt måste den lämpliga sekvensen av aminosyror sättas ihop under gentranslationsprocessen. Därför påverkas alla dessa cellulära funktioner av sekvensen för de enskilda nukleotiderna i DNA: t. Om någon av de enskilda nukleotiderna ersatte en annan nukleotid, skulle förmågan hos genest att transkriberas från DNA eller funktionella proteiner för att produceras under gen-translation försämras avsevärt. Denna förändring i en singlenukleotid är en SNP.3

Telokalisering av SNP påverkar uttrycket eller ”fenotypen” som ses hos en patient. En SNP i den kodande regionen av DNA: t (cSNP) kan eller inte resultera i att aminosyrasubstitutioner i proteinet bildas. Om anaminsyrasubstitution inträffar kan det skapade proteinet ha en annan form eller tertiär struktur och därmed påtagligt påverka proteinets förmåga att utöva sin biologiska effekt. Om SNP uppträder i promotor- eller förstärkningsregionen i DNA kan genreglering förändras vilket resulterar i mängden protein som framställts och / eller dess förväntade biologiska effekt. Pharmacology Weekly har publicerat flera nyhetsbrev som beskriver exempel på SNP som kan påverka läkemedelsresponsen i klinisk praxis.5-8 Tyvärr kan SNP förekomma med många proteiner som är involverade i läkemedeltransport. metabolism och receptorer som i slutändan påverkar både de farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaperna hos ett antal mediciner.

1. National Institutes of Health. National Human Genome Research Institute. Åtkomst senast den 5/30/09.
2. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE et al. En vision för framtiden för genomforskning. Natur 2003; 422: 835-47.
3. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC et al. En karta över humant genom-sekvensvariation innehållande 1,42 miljoner enskilda nukleotidpolymorfismer. Nature 2001; 409: 928-33.
4. Lieberman M, Marks AD. Kapitel 12. Nukleinsyrans struktur. I: Mark ”sBasic Medical Biochemistry. A Clinical Approach. 3rd ed. Lieberman M, Marks AD eds. Wolters Kluwer-Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2009: 199-215 .
5. Busti AJ, Herrington J, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Hur iswarfarin (Coumadin, Jantoven) använder i klinisk praxis påverkad av kända genetiska polymorfismer till CYP450 2C9 och när det behövs testning, om alls?
6. Busti AJ, Margolis DM, Lehew DS, NuzumDS, Daves BJ, McKeever GC. Hur predisponerar en patients genetik för abakavir (Ziagen®) inducerad överkänslighetsreaktion som förhindrar framtida användning av läkemedel för behandling av HIV-infektion?
7. Busti AJ, Herrington J, Murillo JR, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Hur dogenetiska polymorfier till UGT1A1 * 28 ökar risken för livshotande neutropeni vid behandling med irinotekan (Camptosar)?
8. Busti AJ, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Hur ökar orala preventivmedel (p-piller) risken för blodproppar eller trombos (DVT och lungemboli) hos patienter med genetisk polymorfism, faktor V Leiden?