Två typer av Lacunar-infarkter

Lacunarinfarkter orsakas främst av småkärlsjukdomar som täcker en liten perforerande artär. Vid obduktion skilde Fisher1 ut två typer av underliggande vaskulär patologi: lipohyalinos och mikroateromatos. Lipohyalinos förekom huvudsakligen hos patienter som hade högt blodtryck under livet, medan lacunes som Fisher fann var små, multipla och asymptomatiska. Microatheromatosis hittades främst hos patienter med enstaka, större, symtomatiska lacunes. Periventrikulära vita substanser hypodensiteter på CT, eller så kallad leukoaraios (LA), orsakas också av lipohyalinos av vit substans som perforerar små artärer.2 LA har också associerats med högt blodtryck.3 Tidigare fann vi att patienter med lakunar stroke med ≥1 asymptomatiska lakunära infarkter på CT hade LA och högt blodtryck signifikant oftare än patienter utan asymptomatiska små djupa infarkter.4 Dessutom fann vi att de symtomatiska lakuninfarkten var större än de asymptomatiska. Dessa data stämde överens med Fishers patologiska fynd. Från dessa data antog vi att de två typerna av underliggande patologi med små kärl (lipohyalinos och mikroateromatos) kunde särskiljas under livet och att hypertoni, särskilt svår hypertoni, är starkare relaterat till lipohyalinos.4 Patologiska studier föreslog att termen ”arteriolosclerosis ”Skulle vara mer lämpligt än lipohyalinos, även om orsakerna bakom denna preferens skilde sig mellan studierna.2,5

Resultat från kliniska studier, 6,7 studier om cerebrovaskulär reaktivitet8,9 eller cerebralt blodflöde, 10,11 och studier på neurologiskt normala människor12,13 instämmer med vår hypotes. Ytterligare bevis för att en liknande vaskulopati med små kärl ligger till grund för både LA och flera små djupa infarkter kom från en uppföljnings-CT-studie som visade markant progression av båda fenomenen, främst vid lakunar stroke patienter.14 Två andra studier visade också progression av vita substansskador vid lakunar stroke.15,16 Vissa utredare fann inga bevis för o f hypotesen om två olika typer av lakunar stroke17,18 eller tidigare sagt att liknande underliggande patologi vid tyst lacunar stroke och LA förblir oklar.19 Det är okänt hur lesionsprogression påverkar prognosen efter en första lacunar stroke. Om patienter med en enstaka symtomatisk lakunar stroke skulle ha bättre prognos över tiden än de med samtidigt tysta lacunar lesioner, skulle detta ge ytterligare argument till förmån för 2 distinkta typer av lakunar stroke. För att testa denna hypotes utförde vi en uppföljningsstudie på 339 patienter med första lakunar stroke.

Patienter och metoder

Patienter registrerades i Maastricht Stroke Registry, som är ett prospektivt register på universitetssjukhuset i Maastricht för alla strokepatienter > 18 år med symtom som varar > 24 timmar.14 Patienter registrerades prospektivt och efter varandra mellan juli 1987 och mars 1992. Senaste uppföljningen slutfördes i maj 1995.

Alla patienter undersöktes så snart som möjligt efter inläggning eller vid första poliklinikbesöket . Rutinundersökningar inkluderade standardblod- och urinanalyser, 12-bly-EKG, röntgen i bröstet, ultraljudstudier och cerebral CT-skanning eller MRT. Vid tidpunkten för patientens inkludering i denna studie var MR inte tillgänglig för regelbunden användning, så neuroimaging-data baserades på CT. Ekokardiografi, 24-timmarsövervakning (Holter) och cerebral angiografi utfördes hos utvalda patienter. Data registrerades på standardformulär.

Lacunarinfarkt definierades som ett akut stroke-syndrom med en CT-lesion kompatibel med ocklusion av en enda perforerande artär, bestående av en subkortikal (basal ganglier, inre kapsel, hjärnstam) , liten, kraftigt avgränsad hypodensskada med en diameter < 15 mm. Om ingen sådan lesion var synlig eller om ingen CT utfördes använde vi de fastställda kriterierna för ensidiga motoriska och / eller sensoriska tecken som involverade hela minst två av de 3 kroppsdelarna (ansikte, arm, ben) utan medvetsstörning , synfält, språk eller andra kortikala funktioner. Vi skilde ut fyra lakunarsyndrom: ren motor stroke, sensorisk motor stroke, ren sensorisk stroke och ataktisk hemipares / dysartri klumpig hand syndrom.20

Två neurologer med kunskap om typen och sannolikt plats för stroke men som var blinda för utfallsdata undersökte CT-skanningarna separat och oberoende, som beskrivits tidigare.4 Vid oenighet försökte vi nå enighet genom argument. Om konsensus inte kunde uppnås ansågs CT vara negativt för just det objektet. Ett tyst hjärninfarkt definierades som beskrivet någon annanstans. 21 Vi skilde patienter med ≥1 asymptomatiska lacunar lesioner på CT (LACI +) från patienter utan sådana lesioner (LACI-).För att kontrastera båda typerna ytterligare jämförde vi lacunarpatienter med minst 1 asymptomatiska lacunar lesioner och LA (LACI + / +) kontra patienter med ingen av dessa egenskaper (LACI – / -).

Förutom ålder och kön registrerades följande kärlriskfaktorer: hypertoni (känd hypertoni, behandlad eller inte, eller minst 2 blodtrycksinspelningar > 160/90 mm Hg före stroke eller > 1 vecka efter stroke), diabetes mellitus (DM; känd diabetes, behandlad eller inte; fastande serumglukos > 7 mmol / L; eller en postprandial nivå > 11 mmol / L vid minst två separata tillfällen före eller minst 3 dagar efter stroke), ischemisk hjärtsjukdom (känd eller behandlad angina pectoris, närvaron av en gammal (> 6 veckor) hjärtinfarkt eller typiska EKG-förändringar) och signifikant halspulsstenos (en diameterreduktion på > 50% av den ipsilaterala interna moroten id-artär dokumenterad vid icke-invasiv undersökning med ultraljud eller angiografi). Handikapp bedömdes med den modifierade Rankin-poängen.22 Vi använde också den modifierade Rankin-poängen för att mäta den initiala strokeens svårighetsgrad. Även om vi insåg att Rankin-skalan inte var utformad för att mäta graden av funktionsnedsättning i den akuta strokefasen, bestämde vi oss för att använda denna skala på grund av dess förtrogenhet och användbarhet. Vi dikotomiserade Rankin-poängen i två kategorier, funktionellt oberoende (Rankin-poäng 0, 1, 2 eller 3) och funktionellt beroende (Rankin-poäng 4 eller 5), för statistiska analyser av funktionellt resultat. Kronisk obstruktiv lungsjukdom LA definierades som fokal eller diffus hypodensitet i den periventrikulära eller djupa vita substansen, som inte involverade cortex, med illa definierade marginaler för att skilja den från infarkt. För diagnosen återkommande stroke måste det finnas tecken på antingen ett nytt neurologiskt underskott eller en försämring av ett befintligt underskott som inte kunde tillskrivas en bieffekt av läkemedelsbehandling eller mellanströmsjukdom som inträffade minst 72 timmar efter den första stroke. Patienter som lider av försämrade aktiviteter i den dagliga funktionen utan sådana nya underskott registrerades inte som återkommande strokefall. Dessutom inkluderades inte nya asymptomatiska lesioner vid upprepad CT-skanning. Subtypen för den återkommande stroke definierades genom CT eller endast från klinisk information om ingen CT utfördes. För de olika ischemiska återkommande strokeundertyperna användes samma definitioner som för den första händelsen.

Intracerebral blödning registrerades som en återkommande stroke om CT visade en hypertät lesion radiologiskt kompatibel med ett intracerebralt hematom eller om den kliniska bilden tyckte starkt om intrakraniellt hematom om ingen skanning gjordes. Dessa var främst patienter som dog inom två dagar efter stroke med tecken på transtentoriell bråck men utan observerade initiala fokalavvikelser eller som hade allvarligt deprimerat medvetande med rapporterad huvudvärk, kräkningar eller båda omedelbart efter strokestart.23 Ingen av patienterna med intracerebral blödning som återkommande stroke använde antikoagulantia.

Vi utförde en tvärsnittsuppföljning. Ingen patient förlorades genom uppföljningen. Data om patienter som återinlagts till vårt sjukhus efter en återkommande stroke erhölls. Uppgifter om patienter som fortfarande regelbundet besöker polikliniken registrerades. Om patienter inte längre besökte polikliniken var vårt första steg en vanlig telefonintervju med patientens allmänläkare. Om patientens läkare var okänd eller om patienten hade flyttat från Maastricht-området intervjuade vi patienten eller patientens släktingar per telefon. Vi besökte också vårdhem om patienten togs in på en sådan institution och fick relevant information från patientjournaler eller genom att intervjua den behandlande läkaren.

Dödsorsaken definierades som första stroke, återkommande stroke, hjärtinfarkt infarkt, annan hjärtsjukdom, icke-kärlkärlhändelser, lungsjukdom, cancer, någon annan specifik dödsorsak till följd av den första eller återkommande stroke, hjärtinfarkt, annan hjärtsjukdom, annan kärlsjukdom eller plötslig död.

Studiepopulation

Av 998 första hjärninfarktpatienter någonsin hade 339 (34%) lakunar stroke. Av dessa hade 333 minst 1 CT när de fick första stroke. Av de 48 patienterna med en återkommande stroke, togs 37 patienter in på vårt sjukhus, och i 36 av alla återfall (75%) gjordes en CT.

Genomsnitt ± SD-tid mellan första stroke och slutlig följd -up var 785 ± 479 dagar för gruppen med asymptomatiska lesioner och 865 ± 545 dagar för gruppen utan. För de överlevande var den genomsnittliga uppföljningstiden 872 ± 459 dagar för gruppen med asymptomatiska lesioner och 953 ± 526 dagar för de utan.

Statistisk analys

För båda lacunar-undertyperna beräknade vi och jämförde baslinjekarakteristiken. Med samma tester jämförde vi dödligheten på 30 dagar, 1 år och total; 30-dagars, 1-års och total strokeåterfall; och ultimat funktionellt resultat mellan undertyper av stroke. Vissa föreningar testades med multivariat logistisk regressionsanalys. Cox-regressionsanalyser för överlevnad och strokeåterfall gjordes med lacunar-subtyp tillagd till standardmodellen; senare tillsattes LA för att leta efter signifikanta prediktorer i en tidsberoende analys. Vi konstruerade Kaplan-Meier-kurvor för överlevnad och för överlevnad utan återkommande stroke med lakunartyp som olika skikt och med log-rank-tester för betydelse. För jämförelse av återkommande undertyper av stroke använde vi univariat χ2-analys.

Resultat

Dödlighet

Återkommande stroke

Det var två gånger antalet återkommande stroke i LACI + -gruppen (tabell 1) i slutet av uppföljningen. Även om punktuppskattningen av OR för 30-dagars strokeåterfall i LACI + kontra LACI- var 4,08, var skillnaden inte statistiskt signifikant. Cox-regression detekterade DM (OR, 2,08; 95% KI, 1,12 till 3,88; P = 0,021) och LACI + kontra LACI- (OR, 1,94; 95% KI, 1,08 till 3,48; P = 0,025) som oberoende prediktorer för strokeåterfall. Sex återkommande stroke var intrakraniella blödningar, och 5 av dessa inträffade i LACI + -gruppen, vilket utgjorde en fjärdedel av alla återfall i denna grupp, medan endast 4% av återfall var blödningar i LACI-gruppen (tabell 2). Av de 14 återkommande infarkterna utan lakun inträffade 9 i LACI-gruppen. Kaplan-Meier-kurvor för överlevnad utan återkommande stroke visas i figur 2. LACI + hade mindre gynnsam överlevnad utan stroke än LACI- (log-rank-test, P = 0,0121).

Funktionellt resultat i slutet av uppföljningen

Begränsad analys av LACI + / + och LACI – / –

Diskussion

I denna ganska stora, väldefinierade grupp av patienter med lakunar stroke fann vi att högt blodtryck och LA var associerade med lakunar stroke med ≥1 tysta, djupa, små ischemiska skador på CT. Denna upptäckt överensstämmer med den från vår initiala, mindre serie.4 Patologiska studier visade att medullär arterioloscleros med små kärl var den underliggande vaskulopatin i LA.2,5 Därför antog vi att arteriolosclerosis i små kärl kan vara den huvudsakliga underliggande vaskulopatin vid lakunar stroke patienter med samtidigt små, djupa, tysta lesioner, med högt blodtryck som en viktig riskfaktor, kanske med svårare högt blodtryck som är ännu viktigare.4 Vissa författare fann inga bevis för denna hypotes, men deras studiedesign tillät inte tillförlitliga slutsatser i denna respekt.17,18 Andra upprätthöll dock idén om två olika typer av lakunar stroke.6–8,10,12,13 En CT-uppföljningsstudie stödde hypotesen och visade att lesioner utvecklades över tiden trots sedvanlig sekundär stroke förebyggande behandling.14 Till skillnad från våra resultat upptäckte Corea et al24 inte ett samband mellan närvaron av tysta lesioner och prognos, men deras serie var nästan Fem gånger mindre än vår.

Våra nuvarande resultat ger bevis på idén om två olika typer av lakunar stroke eftersom prognosen skilde sig åt mellan de två grupperna, med en mer ogynnsam prognos för patienter med ≥1 tysta lesioner på CT . Skillnaden i prognos var ännu mer uttalad när vi kontrasterade grupperna skarpare genom att jämföra patienter med LACI + / + med patienter med LACI – / -. Eftersom riskfaktorer skiljer sig åt, associeringen med LA skiljer sig åt, lesionsprogressionen skiljer sig och prognoserna skiljer sig, kan man mycket väl tala om två lakunar strokeenheter med olika underliggande vaskulopatier: ateromatos i små kärl hos de flesta patienter med en enda symtomatisk lakunslag och åderförkalkning hos de med ≥1 tysta lakunarskador. Arteriolosclerosis är också den vanligaste underliggande vaskulopatin vid primär intracerebral blödning, med högt blodtryck som den mest signifikanta riskfaktorn.25,26 Lacunarinfarkt och hypertoni är prediktorer för primär intracerebral blödning, medan vita substansskador också är relaterade till primär intracerebral blödning.27 Samuelsson et al28 fann att 15% av strokeåterfall i första lakunarinfarkt var blödning.Det faktum att en fjärdedel av alla återkommande stroke hos våra patienter med ≥1 tysta lesioner och en tredjedel av den mer utvalda gruppen var primär intracerebral blödning upprätthåller idén om arteriolosclerosis som den underliggande vaskulopati hos dessa patienter.

Tidigare fann vi att de allra första symptomatiska lakunära infarkterna ligger i det område som tillhandahålls av den främre koroidala artären, medan de flesta asymptomatiska lesioner var belägna i det område som levererades av de lentikulostriata penetratorerna.4,29 Förutom att vara heterogena i termer av den patologiska kärlväggsreaktion mot högt blodtryck, dessa två olika kärlsystem skiljer sig åt i känslighet för högt blodtryck: Mer allvarlig högt blodtryck kan krävas för utveckling av åderförkalkning. Frånvaro av minskad nattlig blodtrycksdoppning kan spela en roll eftersom det var relaterat till närvaron av LA.30,31 Detta återstår dock för vidare studier. En annan möjlighet är att svår hypertoni och cerebral arteriolosclerosis har en vanlig, fortfarande okänd orsak.

Det är uppenbart att de två typerna av lacunar stroke inte utesluter varandra. Mer än 1 patofysiologisk mekanism kan förekomma i de olika ischemiska strokeundertyperna.32 Cupini et al33 hittade nyligen en stark koppling mellan nedsatt cerebrovaskulär reaktivitet och närvaron av tysta subkortikala infarkter, vilket pekar på en roll som hemodynamiska faktorer i denna patientgrupp. Hypertoni är en särskilt viktig primär eller tillskrivande riskfaktor för stroke i allmänhet.

Att försöka urskilja olika ischemiska strokeundergrupper är mer än bara epidemiologisk hårdelning. Att peka på väldefinierade separata strokeenheter kan underlätta forskning om de bakomliggande orsakerna till sjukdomen på cellmolekylär nivå. Även om olika genetiska abnormiteter som ökar risken för stroke är kända är den molekylära grunden för aterosklerotisk cerebrovaskulär sjukdom i allmänhet svårfångad. Dessutom har screening av mätbara genomiska polymorfismer hittills inte lett till en väsentlig ökning av insikten om de cellbiologiska abnormiteter som ligger bakom sjukdomen. Den ”klumpiga sidan” av spektrumet av hur man studerar sjukdomar har lett till betydande insikt i patogenesen och behandlingsmöjligheterna för stroke. Den ”delande sidan” kan bara vara en snabb, ytterligare väg att följa för att få ytterligare insikt i de grundläggande abnormiteterna underliggande ischemisk hjärninfarkt.

Fotnoter