p53 Gen (Svenska)

Definition

p53, även känd som ett tumörundertryckande protein, är en gen som kodar för ett protein som finns i kärnan i alla celler i kroppen som hjälper till att reglera normal celltillväxt och multiplikation. Det spelar också en viktig roll för att undertrycka tumörer genom att hämma uppdelningen och tillväxten av celler vars DNA har skadats. Över hälften av alla cancerformer orsakas av en saknad eller skadad p53-gen.

Illustration av förhållandet mellan DNA och proteinet p53 av Thomas Splettstoesse. Källa: Wikipedia.

Betydelse

p53-genen kodar för ett protein som är avgörande i kroppens naturliga försvarsmekanism mot cancer och vid undertryckande av tumörbildning. Alla aspekter av cancer såsom dess aggressivitet, reaktion på behandlingen och dess förmåga att spridas till andra platser i kroppen är relaterade till felaktig funktion av p53-genen. Som ett resultat är p53 en av de mest studerade molekylerna inom bioteknikområdet. Någon idé om dess betydelse kan mätas av det faktum att p53 framträdande framträdande i nästan 50 000 publikationer listade på PubMed.

Discovery

The upptäckten av p53 framkom ur studier på apaviruset som kallas simianvirus 40 (SV40) som är känt för att orsaka cancer i musceller. Detta arbete lanserades på 1970-talet var inriktat på att förstå hur tumörvirus omvandlar normala celler till cancerceller. Proteinet existens föreslogs först i mitten av 1970-talet av Peter Tegtmeyer och hej s kollegor baserade vid State University i New York. Baserat på några experiment med SV40 Tegtmeyer-teamet antog att ett viralt protein kunde utlösa cancerframkallande förändringar. Strax efter detta, 1976, inledde David Lane tillsammans med Lionel Crawford vid Imperial Cancer Research Fund forskning för att se om de kunde hitta proteinerna misstänkt för att utlösa cancerförändringar associerade med viruset. I mars 1979 publicerade de en artikel i Nature som identifierade ett nytt protein med en molekylvikt på 53 kDa som verkade fungera som en regulator för vissa cellulära funktioner relaterade till tillväxtkontroll. senare publicerade Daniel Linzer och Arnold Levine, som arbetade vid Princeton University, oberoende observationer i Cell om ett protein som liknade Lane och Crawfords som hade en vikt på 54 kDa. I augusti 1979 hade ytterligare två artiklar publicerats av forskare vid National Cancer Institute och Institut de Researches Science i Journal of Virology som rapporterade förekomsten av ett annat liknande protein med en molekylvikt på cirka 55 kDA.
Ytterligare experiment utförda i 1979 av Lloyd Old och hans team vid Memorial Sloan-Kettering Cancer Center i New York avslöjade att djur som exponerats för SV40-tumörceller riktade ett immunsvar mot ett protein som väger 53 kDA. Strax därefter fann Crawford och hans team att 9% av humant serum från bröstcancerpatienter innehöll antikroppar riktade mot ett protein med samma vikt. Medan forskare inte omedelbart kände igen kopplingen mellan de två resultaten, insåg man flera år senare att varje team hade tittat på samma protein. 1983 namngavs proteinet p53, vilket anger dess molekylvikt.
Ursprungligen antogs p53 vara en onkogenprodukt, en gen som orsakar cancer. I slutet av 1980-talet började forskarna dock inse att p53 istället var en tumörundertryckare som ofta muterades i mänsklig cancer. Under det följande decenniet började forskare avslöja mer information om funktionen av p53. Detta avslöjade att p53 var en molekyl som var avgörande för att samordna en cells komplexa cykel i tider med DNA-skador och annan stress.
Själva p53-proteinet hålls i schack av MDM2, ett annat protein som binder till p53 och förstör molekylen när det finns för många i cellen. MDM2 kan emellertid inte attackera muterad p53 och kan därför inte stoppa uppbyggnaden av felaktiga p53-proteiner, vars tillväxt hindrar återstående friska p53 från att göra sitt arbete vilket är viktigt för att förhindra tumörbildning.
Förutom dess samband med cancer har p53 nyligen visat sig ha en mycket bredare funktion. Det senaste arbetet har visat att p53 spelar en viktig roll i kvinnlig fertilitet, utveckling, stamcellsdelning och åldrande.
P53 antogs vara ett unikt protein. 1997 hade emellertid två andra proteiner, p63 och p73, hittats som tycktes vara besläktade. Båda dessa proteiner spelar en viktig roll i utvecklingen av hud, nervsystemet och kvinnlig reproduktion, och kan också fungera som tumörundertryckare i vissa situationer. Dessutom har det visat sig att genen som kodar för p53, TP53, kan producera nio olika former av proteinet.

Tillämpning

Inom industrin och den akademiska världen är p53 ett viktigt mål för utvecklingen av behandling mot cancer.År 2015 utvecklade åtminstone 114 företag aktivt läkemedel riktade mot signalvägen p53. Olika tillvägagångssätt har vidtagits med p53, allt från användning av p53 som tumörundertryckare till p53-aktiverande läkemedel som är utformade för att återställa funktionen hos defekt p53 i tumörer. Arbetet har också gjorts för att utveckla en terapi för att blockera MDM2, och dess relativa MDMX, för att öka p53-nivåerna. Sammantaget har den framgångsrika utvecklingen av terapin varit långsam. En del av problemet är att p53 är involverat i så många cellulära processer. Att öka dess effekt kan till exempel orsaka oönskade biverkningar. Förutom terapi utvecklas blodscreeningstekniker för att detektera eventuell uttömning av proteinet innan en fullvuxen tumör har dykt upp. Detta är en del av en strategi för att rädda p53 för att utplåna eventuell cancer innan den kan bli helt etablerad.