Norgestimat (Svenska)

PharmacodynamicsEdit

Norgestimate är en snabbt och fullständigt omvandlad prodrug, huvudsakligen av norelgestromin (17β-deacetylnorgestimate eller levonorgestrel 3-oxim), men också av levonorgestrel ( 3-keto-17β-deacetylnorgestimat) i mindre utsträckning (22 ± 6% av en administrerad dos eller cirka 40-70 µg) och av levonorgestrelacetat (levonorgestrel 17β-acetat) i mycket små mängder. Via dess aktiva metaboliter har norgestimat gestagen aktivitet, antigonadotropa effekter, mycket svag androgen aktivitet och ingen annan viktig hormonell aktivitet.

Progestogen aktivitet Redigera

Norgestimate är ett gestagen, eller en agonist av progesteronreceptorn. Den relativa bindningsaffiniteten hos norgestimate och dess aktiva metaboliter för progesteronreceptorn jämfört med promegestone (100%) är 15% för norgestimate, 10% för norelgestromin, 150% för levonorgestrel och 135% för levonorgestrelacetat. På grund av deras låga koncentrationer tros inte norgestimat och levonorgestrelacetat bidra avsevärt till den biologiska aktiviteten hos norgestimat. Dessutom, även om levonorgestrel binder till progesteronreceptorn med mycket högre affinitet än norelgestromin, har levonorgestrel hög affinitet för könshormonbindande globulin (SHBG) (87% av testosteron), vilket kan begränsa dess aktivitet, medan norelgestromin inte binder till SHBG. Den ägglossningshämmande dosen av norgestimate är 200 µg / dag.

Androgen aktivitetRedigera

Förutom dess progestogena aktivitet har norgestimate svag androgen aktivitet. Läkemedlet visar dock mindre androgen aktivitet än relaterade 19-nortestosteronprogestiner som levonorgestrel och noretisteron. Norgestimate och norelgestromin har försumbar affinitet för androgenreceptorn (båda 0% av metribolons affinitet), medan levonorgestrel har stor affinitet för androgenreceptorn (45% av metribolon). Förutom deras brist på affinitet för androgenreceptorn har norgestimat och norelgestromin praktiskt taget ingen affinitet för SHBG och förskjuter därför inte testosteron från detta bärarprotein (även om levonorgestrel fortfarande binder med hög affinitet till SHBG och därmed kan öka de fria testosteronnivåerna via ockupation av SHBG). I enlighet med detta har kliniska prövningar av norgestimate observerat minimala androgena biverkningar hos kvinnor som behandlas med medicinen. Som ett exempel har kliniska studier visat att norgestimat inte märkbart hämmar ökningen av SHBG-nivåer producerad av etinylestradiol. Detta är av intresse eftersom östrogener ökar och androgener minskar leverproduktionen av SHBG och därmed cirkulerande nivåer av SHBG.

Den relativa bindningsaffiniteten hos norgestimat och dess metabolit norelgestromin för råtta prostatisk androgenreceptor (AR) är 0,3 % och 1,3% av dihydrotestosteron (DHT) respektive, medan respektive värden för levonorgestrel och gestoden är 22% och 15%. Baserat på dessa resultat är förhållandet mellan AR och PR-bindning 219 för norgestimat och 48 för norelgestromin, medan förhållandena för progesteron, levonorgestrel och gestoden är 93, 11 respektive 28. Som sådan verkar norgestimat och norelgestromin ha mycket lägre androgen potens än andra 19-nortestosteronprogestiner. Levonorgestrel är emellertid en viktig metabolit av både norgestimat och norelgestromin, och det kan tjäna till att öka deras androgena styrka till en viss grad.

När norgestimat kombineras med etinylestradiol, som är starkt antiandrogen, finns det bara antiandrogena effekter övergripande och kombinationen är lämplig för behandling av hyperandrogenism.

Andra aktiviteterRedigera

Norgestimate och dess aktiva metaboliter binder inte till andra steroidhormonreceptorer förutom progesteron- och androgenreceptorer och har därför inga annan hormonell aktivitet utanför målet. Detta inkluderar östrogen-, glukokortikoid-, antimineralokortikoid- och neurosteroidaktivitet. Levonorgestrel har dock visat sig hämma 5a-reduktas- och levercytokrom P450-enzymer in vitro till viss del.

FarmakokinetikRedigera

Norgestimate metaboliseras snabbt och nästan fullständigt till dess aktiva metaboliter, norelgestromin (den primära aktiva metaboliten) och i mindre utsträckning levonorgestrel vid oral intag. Som ett resultat är det bara mycket låga koncentrationer (70 pg / ml) av norgestimat som detekteras i cirkulationen, och endast i cirka 6 timmar efter en oral dos. Den orala biotillgängligheten av norgestimate är okänd. Detta beror på den snabba och omfattande metabolismen av norgestimate, vilket gör det svårt att bestämma den övergripande biotillgängligheten och kräver andra metoder än AUC (area-under-the-curve).Toppnivåer av norelgestromin (3500 pg / ml) uppnås cirka 2 timmar efter administrering av norgestimate. Samtidig administrering av norgestimat med en måltid med hög fetthalt har visat sig minska toppnivåerna av norelgestromin signifikant, även om norelgestromins nivåer under kurvan inte förändras signifikant av maten. Steady-state-nivåer av norelgestromin och levonorgestrel uppnås inom 21 dagar efter behandling med norgestimate. Det finns en ungefär tvåfaldig ackumulering i nivåer av norelgestromin och en icke-linjär ungefär 8-faldig ackumulering i nivåer av levonorgestrel med kontinuerlig administrering av norgestimate. Ansamlingen av levonorgestrel anses vara ett resultat av dess höga affinitet för SHBG, vilket begränsar dess biologiska aktivitet. Plasmaproteinbindningen av norelgestromin är cirka 99% och är bunden till albumin men inte till SHBG. Omvänt är levonorgestrel cirka 98% bundet till plasmaproteiner och är bundet till både albumin och SHBG.

Norgestimate metaboliseras i stor utsträckning till dess aktiva metaboliter under första gången metabolismen i levern och tarmarna. Den största metaboliten av norgestimate är norelgestromin och bildas av norgestimate via deacetylering i levern och tarmarna. En mer mindre metabolit av norgestimate är levonorgestrel, som står för 20 till 25% (22 ± 6%) av en administrerad dos eller cirka 40 till 70 µg norgestimate, och en mycket mindre metabolit av norgestimate är levonorgestrel 17β-acetat. Båda dessa metaboliter är aktiva på samma sätt som norgelstromin. Med en typisk oral preventivdos av norgestimat på 200 till 250 µg / dag kan en mängd av 50 till 60 µg / dag levonorgestrel produceras. Detta liknar den ägglossningshämmande dosen av levonorgestrel och föreslår att norgestimate kan fungera i stor utsträckning som en prodrug specifikt för levonorgestrel. Efter deras bildning inaktiveras de aktiva metaboliterna av norgestimate via reduktion, hydroxylering och konjugering till levonorgestrelmetaboliter. Den terminala halveringstiden för norelgestromin är mellan 17 och 37 timmar och för levonorgestrel är mellan 24 och 32 timmar. Metaboliterna från norgestimate elimineras 47% i urinen och 37% i avföringen. Oförändrat norgestimat kan inte detekteras i urinen.