Hemofagocytisk lymfohistiocytos (hemofagocytiskt syndrom)

Hemofagocytisk lymfohistiocytos (hemofagocytiskt syndrom)

Vad varje läkare behöver veta:

Hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH) är kliniskt syndrom som kännetecknas av okontrollerad hyperaktivering av immunsvaret, vilket leder till en allvarlig systemisk sjukdom med organdysfunktion. HLH kan vara en primär, det vill säga familjesjukdom, eller det kan utvecklas sekundärt till en annan sjukdom som en infektion, cancer eller reumatologisk sjukdom.

Är du säker på att din patient har hemofagocytisk lymfohistiocytos (hemofagocytiskt syndrom)? Vad kan du förvänta dig att hitta?

HLH definieras av en uppsättning kliniska kriterier och laboratoriekriterier som fortfarande är relativt oraffinerade. År 2004 föreslog The Histiocyte Society diagnostiska kriterier (se nedan). Tänk på att dessa kliniska egenskaper och laboratorieegenskaper var och en är ospecifika och kanske inte kan utvärderas eller samtidigt förekomma vid diagnostidpunkten.

Diagnosen HLH kan fastställas om en av de två viktigaste artiklarna (i fetstil) nedan är uppfyllda.

Molekylär diagnos överensstämmer med HLH

Diagnostiska kriterier för HLH uppfyllda (fem av de åtta kriterierna nedan):

• Feber

• Splenomegaly

• Cytopenier (påverkar > 2 av 3 linjer i perifert blod):

  Hemoglobin < 90g / L

  Blodplättar < 100 x 109 / L

  Neutrofiler < 1,0 x 109 / L

• Hypertriglyceridemi och / eller hypofibrinogenemi

  Fastande triglycerider > 3.0mmol / L (> 265mg / dL)

  Fibrinogen < 1,5 g / L

• Hemofagocytos i benmärg w eller mjälte eller lymfkörtlar

– Inga tecken på malignitet.

• Låg eller frånvarande naturlig killer (NK) cellaktivitet analyserad med kromfrisättningsanalys

• Ferritin > 500ug / L

• Löslig CD25 (det vill säga löslig IL-2-receptor) > 2400U / ml

Dessutom utslag, hyponatremi, lever dysfunktion (hepatomegali, hyperbilirubinemi, förhöjda transaminaser) och manifestationer i centrala nervsystemet (CNS) (letargi, irritabilitet, anfall, pleocytos i cerebrospinalvätska) är frekventa associerade fynd.

Se upp för andra tillstånd som kan efterlikna hemofagocytisk lymfohistiocytos ( hemofagocytiskt syndrom):

Många av de diagnostiska egenskaperna hos HLH är ospecifika, inklusive feber, cytopenier och splenomegali. Patienter med HLH, särskilt vuxna förvärvade former, anses ofta ha en akut överväldigande infektion, eftersom de presenterar funktionerna i cytokinfrisättning. Dessutom är det viktigt att komma ihåg att både familjär och förvärvad HLH kan utlösas av infektion, särskilt Epstein-Barr-virus (EBV) -infektion. Därför kan de diagnostiska egenskaperna hos HLH förekomma, efter vad som ursprungligen verkade vara en okomplicerad infektiös process.

Vilka individer löper störst risk för att utveckla hemofagocytisk lymfohistiocytos (hemofagocytiskt syndrom):

Familjell hemofagocytisk lymfohistiocytos (FHLH) är en sällsynt, ärftlig, genetiskt heterogen immunsjukdom. Även om de flesta fall av FHLH förekommer i spädbarn, förekommer enstaka fall senare i barndomen eller i vuxenlivet. Defekter i någon av flera gener som är involverade i lymfocytens cytolytiska väg leder till sjukdomen.

Det finns både autosomal recessiv och X-länkad recessiv form av FHLH. Föräldrakonsekvens och / eller en positiv familjehistoria av HLH kan i vissa fall framkallas.

Dessutom finns det flera immunbristsyndrom som har en terminal fas av HLH. Dessa inkluderar Chédiak-Higashi syndrom, Griscelli syndrom och det X-bundna lymfoproliferativa syndromet. Dessa är också ärftliga syndrom och utgör risken för andra drabbade syskon.

Sekundär HLH delar kliniska och laboratoriefunktioner med FHLH, men sjukdomens grundläggande natur är annorlunda. Hemofagocytiskt syndrom är en förvärvad process som kan utlösas av intensiv immunstimulering eller -modulering inklusive infektion (särskilt EBV-infektion), cancer (särskilt hematologiska maligniteter) och reumatologiska tillstånd (särskilt systemisk juvenil idiopatisk artrit). Hos vuxna har ungefär hälften av patienterna med HLH underliggande malignitet, vanligtvis lymfom.

När HLH utvecklas hos patienter med en systemisk autoimmun sjukdom kallas det makrofagaktiveringssyndrom. Individer i alla åldrar löper risk för sekundär HLH. Det har rapporterats förekomma med ökad frekvens vid immunsuppression för inflammatorisk tarmsjukdom, där det vanligtvis utlöses av EBV eller Cytomegalovirus (CMV) infektion.

Vilka laboratoriestudier ska du beställa för att göra diagnosen och hur ska du tolka resultaten?

Följande laboratoriestudier anges i upparbetningen av alla patienter med misstänkt HLH . Testerna ska tolkas mot bakgrund av diagnoskriterierna HLH-2004:

• Rutinmässiga blodprover

Fullständigt blodantal elektrolytpanel, leverpanel, koagulationsstudier, fibrinogen, d-dimer, fastande triglycerider och ferritin.

• Specialiserade blodprover som ska utföras om tillgängliga

CD25 (löslig IL-2-receptor), NK-funktionell aktivitet, CD107a-mobiliseringsanalys. I lämpligt kliniskt sammanhang och om tillgängligt: flödescytometri för perforin och analys för mutationer i generna som orsakar X-bunden lymfoproliferativ sjukdom, SH2D1A / SAP och BIRC / XIAP.

• Infektiös sjukdomsstudier

Beroende på klinisk inställning, överväg att testa för EBV, CMV, herpes simplex-virus (HSV), varicella zoster-virus (VZV), influensa, Leishmania och brucellos.

• Invasiva procedurer

Benmärgsaspiration / biopsi. Tänk på diagnostisk ländryggspunktion. Tänk på biopsi av lever, lymfkörtel och mjälte i vissa fall.

De laboratorietester som beskrivs ovan är lämpliga för diagnos av HLH. Några aspekter av laboratorieutvärderingen bör betonas:

• Upptäckten av hemofagocytos är inte en känslig eller specifik markör för HLH

ven i FHLH kan det kräva flera provtagningar av benmärgen för att se definitiva histologiska bevis för hemofagocytos. Cytopenierna associerade med HLH är en reflektion främst av cytokininducerad märgsundertryckning och inte resultatet av hemofagocytos. Dessutom kan andra syndrom associerade med makrofagaktivering (aktiv hemolytisk anemi och akut virusinfektion) också ge upphov till hemofagocytos. Följaktligen, även om det är ett diagnostiskt inslag i HLH, förblir det bara ett av de kliniska kriterierna och är inte nödvändigt eller tillräckligt för att ställa diagnosen.

• Hyperferritinemia, även om det inte är specifikt, är extremt hjälpsam upptäckt för att ställa diagnosen HLH

Hos barn är ett extremt högt ferritin (större än 8000-10 000) ett ovanligt laboratoriefynd som förekommer i mycket få inställningar, och borde väcka misstanken för HLH. Även i samband med Stills sjukdom (systemisk juvenil inflammatorisk artrit, sJIA), som karakteristiskt är förknippad med ett förhöjt ferritin, är extrema förhöjningar ofta ett tecken på associerat makrofagaktiveringssyndrom (MAS). Hos barn är en ferritin > 10 000 över 90% känslig och specifik för HLH. Hos vuxna är upptäckten av förhöjt ferritin mycket mindre diagnostiskt för HLH. I en studie som granskade register över ferritinmätningar inom Partners-sjukhusen identifierades över 100 patienter med ferritinnivåer över 50000. och mindre än 20% av dessa patienter hade HLH. Omvänt varierade ferritinnivåerna hos patienter med diagnostiserad HLH mycket, från drygt 500 till över 50000. Medan det negativa prediktiva värdet för ett normalt ferritin är utmärkt för att utesluta HLH, finns det ingen nivå av ferritinhöjning hos vuxna patienter som diagnostiserar sjukdomen.

• Funktionsstudier av NK-celler är extremt hjälpsamma vid diagnos av FHLH

De är mycket mindre användbara vid diagnos av förvärvad HLH hos vuxna.

Vilka bildstudier ( om någon) kommer att vara till hjälp för att ställa eller utesluta diagnosen hemofagocytisk lymfohistiocytos (hemofagocytiskt syndrom)? vilka terapier ska du inleda omedelbart?

Patienter med HLH har vanligtvis snabbt progressiv systemisk sjukdom, vilket kräver akut intervention och intensiv stödjande vård. När det finns klinisk misstanke om HLH kan det vara nödvändigt att påbörja behandling innan absolut diagnostisk säkerhet uppnås. Dessutom är det ibland omöjligt att skilja familjär från sekundär HLH vid den första presentationen. Snabbt, effektivt undertryckande av immunsystemet är huvudmålet för den initiala behandlingen och bör initieras med hjälp av leverantörens bästa kliniska bedömning.

Standardterapi för barn med misstänkt FHLH eller EBV-associerad HLH, består av en kombination av hög dos kortikosteroid, etoposid och cyklosporin A enligt HLH 94-regimen.

Hantering av sekundärt hemofagocytiskt syndrom och MAS hos barn och vuxna är inte standardiserat. Hematologer / onkologer och reumatologer tar olika sätt att behandla.

• I samband med MAS

Immunoglobulininfusion plus högdosglukokortikoider och cyklosporin kan ofta vara effektiva, och detta tillvägagångssätt gynnas i den inställningen.

• De flesta patienter med infektionsassocierad eller idiopatisk HLH i frånvaro av underliggande reumatologisk sjukdom kräver mer potent immunsuppression

Eftersom sjukdomen är sällsynt hos vuxna, det finns ingen etablerad metod för terapi. Men med tanke på den extremt dåliga prognosen för dessa patienter är aggressiv terapi motiverad. Med tanke på frånvaron av ett etablerat protokoll skräddarsytt för vuxna, är standardterapin med HLH94-protokollet som har fastställts hos barn. Andra immunsuppressiva medel som har testats med anekdotisk framgång inkluderar tumörnekrosfaktor (TNF) -hämmare, anakinra och Campath. Nya terapier i kliniska prövningar inkluderar interferon gamma-hämmare (INFy) -hämmare och JAK1-2-hämning med ruxolitinib.

• När aktiv malignitet visar sig utlösa hemofagocytiskt syndrom

Behandling riktad mot underliggande cancer bör inledas.

Mer definitiva terapier?

Familjell hemofagocytisk lymfohistiocytos

Kemoimmunterapi för HLH enligt HLH 94-regimen undertrycker effektivt hyperimmuniteten som ses i HLH i de flesta fall. Kliniska och laboratoriemässiga manifestationer av sjukdomen förbättras vanligtvis snabbt. Dock kan tecken och symtom inte avta, eller de kan komma tillbaka eftersom immunsuppression är avsmalnande. Re-eskalering av steroiddosering, mer frekvent administrering av etoposid och tidig initiering av cyklosporin kan hjälpa till i denna situation. CNS är en potentiell plats för behandlingssvikt och kontroll av CNS-sjukdom kräver ibland administrering av intratekal terapi (metotrexat +/- hydrokortison). Andra linjens medel inkluderar anti-tymocytglobulin (ATG), anakinra och etanercept.

Hos patienter med en etablerad genetisk diagnos av FHLH, eller hos vilka immunsuppressiv behandling inte kan avbrytas på grund av sjukdomsreaktivering, allogen hematopoietisk cell transplantation representerar den enda behandlingen med botande potential.

Förvärvad hemofagocytisk lymfohistiocytos

Patienter med MAS svarar vanligtvis på steroider, intravenöst immunglobulin (IVIG) och cyklosporin A, även om återkommande episoder kan förekomma. Dessa episoder inträffar med fläckar av den underliggande autoimmuna sjukdomen och svarar ofta på upprepad behandling med samma medel.

Patienter med infektionsassocierad HLH eller idiopatisk förvärvad HLH har en sjukdom som ofta är extremt svår att kontrollera. I samband med en akut virusinfektion kan behandling av den underliggande infektionen med tillsats av steroider och IVIG vara tillräcklig tills infektionen försvinner, men hos många patienter fortsätter manifestationerna av HLH långt efter perioden med aktiv infektion och blir själv -upprätthålla. Tidigt ingripande med etoposidinnehållande regimer kan erbjuda den bästa möjligheten att kontrollera sjukdomen.

Även om stödjande litteratur är begränsad kan patienter med ihållande och resistent sjukdom behandlas bäst med hematopoetisk stamcellstransplantation. Transplantation hos patienter med aktivt symtomatisk sjukdom rekommenderas inte, eftersom detta kan leda till hög transplantationsrelaterad dödlighet, särskilt från GVHD. Användning av alemtuzumab för att kontrollera aktiv sjukdom, eller som en del av den förberedande regimen hos patienter som är i remission minskar GVHD.

Vilka andra terapier är användbara för att minska komplikationer?

Patienter som genomgår behandling för HLH har hög risk för infektiösa komplikationer relaterade till myelo- och immunsuppressiva effekter av sjukdomen och behandlingen. Förebyggande antibiotika för att förhindra pneumocystis lunginflammation och svampinfektioner rekommenderas.

Vad ska du berätta för patienten och familjen om prognosen?

FHLH är ett dödligt tillstånd om inte allogen hematopoietisk stamcellstransplantation är framgångsrikt.

Resultat efter behandling för sekundär HLH beror på den underliggande sjukdomen och är inte väldefinierade. Ökande bevis tyder emellertid på att allogen hematopoietisk stamcellstransplantation erbjuder den bästa chansen för definitiv botning.

EBV-associerad HLH hos barn svarar extremt bra på HLH 94-protokollet, med 100% överlevnad rapporterad i en studie. / p>

Responsen hos vuxna förblir odefinierad, återspeglar syndromets sällsynthet.

MAS tenderar att reagera bättre på vanlig immunsuppressiv behandling än andra former av HLH, även om patienter kan uppleva återkommande episoder som följa vaxning och avtagande förlopp för deras underliggande reumatologiska sjukdom.

Idiopatisk HLH hos vuxna har en mycket dålig prognos med en dödlighet på över 50%. Eftersom det är sällsynt kan snabbt erkännande av sjukdomen och tidig administrering av aggressiv terapi förbättra resultatet.

Vad händer om scenarier.

Är det säkert att ge etoposidinnehållande behandling om patienten är neutropenisk?

Cytopenierna i HLH är en reflektion av den underliggande hypercytokinemi och makrofagaktivering. Därför bör lämplig behandling inte hållas för neutropeni. Räkningarna bör förbättras med lämpligt svar på behandlingen.

Är det säkert att ge etoposidhaltig behandling om patienten har onormala leverfunktionstester?

Även om det inte är ett definierande kliniskt kriterium för HLH, transaminit och hyperbilirubinemi är ofta framträdande hos patienter med HLH. Vissa patienter kan till och med uppvisa fulminant leversvikt. Med tanke på svår leverfunktion är etoposid relativt kontraindicerat, även om detta måste balanseras mot den pressande nödvändigheten att administrera lämplig behandling.

Det finns inga tydliga riktlinjer för hur man kan modifiera behandlingen för leverdysfunktion vid HLH. Det är troligen rimligt att ge etoposid i samband med isolerad hyperbilirubinemi och / eller med mild transaminit. I samband med måttlig leverfunktion kan dosreduktion med 25-75% möjliggöra införande av terapi som kan ökas i takt med att leverfunktionen förbättras.

Patofysiologi

HLH är konsekvensen av ett generaliserat, extremt hyperinflammatoriskt tillstånd. Alla egenskaper hos HLH härrör från aktivering av makrofager och T-celler och de cytokiner som dessa celler producerar.

Normal immuncellseffektorfunktion beror på ordnad mobilisering och degranulering av cytolytiska granuler, vilket leder till målinriktad dödning av viralt infekterade och tumörceller. Normalt förstärks denna process genom att utveckla olika inflammatoriska cytokiner. När denna process inte effektivt leder till målutrotning, resulterar extrem hypercytokinemi, vilket leder till manifestationer av HLH.

Familjär hemofagocytisk lymfohistiocytos ansvarig för FHLH. Det finns minst fem typer av FHLH. Molekylbasen för HLH är okänd i många fall som antas vara familjär. Arv av muterat perforin, okontrollerad däggdjur 13-2 (MUNC 13-2), Syntaxin 11 eller Syntaxin 11-BP (även kallad MUNC 18-2) står för ungefär hälften av familjen. Två X-länkade former, XLP1 och XLP2, förekommer hos män med avvikelser från SH2D1a respektive BIRC-4. Dessutom kan HLH förekomma i samband med Griscellis syndrom och Chédiak-Higashis syndrom.

Förvärvad hemofagocytisk lymfohistiocytos

• Infektionsassocierad HLH

Infektionsassocierad HLH ses oftast i samband med herpesvirusinfektioner, framför allt EBV. Intressant är att HLH i samband med EBV främst orsakas av EBV-infektion av T-lymfocyter. Normal NK- eller T-cellcytotoxicitet resulterar i återkoppling som styr immunreaktionen, benämnd aktiveringsinducerad T-celldöd (AICD). HLH återspeglar ett misslyckande med framgångsrikt måldödande av infekterade celler, med ett sekundärt misslyckande av AICD, stimulering av makrofager och markant cytokinfrisättning. Grunden för misslyckandet med cytotoxicitet i frånvaro av identifierbara defekter i den cytolytiska vägen är okänd. Det har noterats att immunsuppression kan bidra till att cytotoxiciteten misslyckas. Till exempel har patienter med inflammatorisk tarmsjukdom som behandlas med tiopuriner en ökad risk att utveckla HLH i samband med herpesvirusinfektion.

• Makrofagaktiveringssyndrom

Makrofagaktiveringssyndrom uppträder ofta i samband med en akut förvärring av underliggande hematologisk sjukdom och kan vara svår att skilja från många av egenskaperna hos den underliggande sjukdomen.

Det är attraktivt att överväga att makrofagaktivering bara är en överdriven manifestation av den underliggande sjukdomen och inte en separat enhet. Detta stöds av observationen att sjukdomen, till skillnad från andra former av förvärvad HLH, tenderar att reagera bra på steroider, cyklosporin och IVIG, som också kan kontrollera den underliggande autoimmuna diatesen. Provokativa studier har dock kopplat uppkomsten av MAS hos patienter med sJIA till specifika polymorfismer i MUNC13-4-genen, en av generna som muteras i FHLH. Två patienter med sJIA och MAS befanns faktiskt ha diagnostiska FHLH-mutationer i MUNC 13-4-genen.

Polymorfismens prevalens hos patienter med sJIA med MAS var över 50%, medan dess närvaro i normala individer och sJIA-patienter utan MAS var 12% respektive 8%. Detta antyder den spännande möjligheten till en ny genetisk koppling mellan autoimmun sjukdom och regulatorer av det adaptiva immunsvaret, och kan också ge viktiga insikter i immunpolymorfismer som förutsäger utvecklingen av förvärvad HLH.

• Malignitetsassocierad HLH

HLH kan komplicera malignitet, oftast lymfoproliferativa sjukdomar i T- och NK-celler, även om det har varit rapporterades med myeloid malignitet, och mer sällan könscellstumörer och solida tumörer. Rekommendationer inkluderar behandling för att kontrollera inflammationen, men hörnstenen är primär behandling riktad mot den underliggande maligniteten.

Vilka andra kliniska manifestationer kan hjälpa mig att diagnostisera hemofagocytisk lymfohistiocytos (hemofagocytiskt syndrom)?

HLH är en klinisk diagnos baserad på kriterierna ovan.

Vilka andra ytterligare laboratoriestudier kan beställas?

De laboratorietester som beskrivs ovan är lämpliga för diagnos av HLH.

Vad är beviset?

Filipovich, AH .. ”The expanding spectrum of hemophagocytic lymphohistiocytosis”. Curr Opin Allergy Clinic Immunol .. vol. 11. 2011. s. 512-516.

Grom, A, Mellins, ED .. ”Makrofagaktiveringssyndrom: framsteg mot att förstå patogenes”. Curr Opin Rheumatol .. vol. 22. 2010. s. 561-566.

Henter, J, Horne, A, Arico, M. ”HLH-2004: Diagnostiska och terapeutiska riktlinjer för hemofagocytisk lymfohistiocytos”. Pediat Blood Cancer .. vol. 48. 2007. s. 124-131.

James, DG, Stone, CD, Wang, LH, Stenson, WF .. ”Reaktivt hemofagocytiskt syndrom som komplicerar behandlingen av inflammatorisk tarmsjukdom”. Inflamm Bowel Dis .. vol. 12. 2006. s. 573-580.

Otrock, ZK, Eby, CS .. ”Kliniska egenskaper, prognostiska faktorer och resultat hos vuxna patienter med hemofagocytisk lymfohistiocytos”. American journal of hematology. vol. 90. 2015. s. 220-4.

Nikiforow, S .. ”Rollen för hematopoietisk stamcellstransplantation vid behandling av hemofagocytisk lymfhistiocytos”. Hematol Oncol Clin North Am .. vol. 29. 2015. s. 943-959.

Zhang, K, Biroschak, J, Glass, DN, Thomson, SD. ”Makrofagaktiveringssyndrom hos patienter med systemisk juvenil idiopatisk artrit är associerad med MUNC13-4 polymorfier”. Artrit och teumatism .. vol. 58. 2008. s. 2892-2896.