Ett reversibelt posteriort leukoencefalopati-syndrom
De kliniska tecknen och fynden vid neurobildning hos patienter med det reversibla bakre leukoencefalopatisyndromet är tillräckligt konsekventa för att denna enhet ska vara lätt att känna igen. Orsakerna till detta är olika, men vanliga fällningsmedel är akuta blodtryckshöjningar, njurdekompensation, vätskeretention och behandling med immunsuppressiva läkemedel.
Kliniska resultat
De vanligaste kliniska symptomen och tecknen är huvudvärk, förändrad vakenhet och beteende som sträcker sig från sömnighet till dumhet, kramper, kräkningar, mentala avvikelser inklusive förvirring och minskad spontanitet och tal, och avvikelser i synen. Uppkomsten är vanligtvis subakut men kan meddelas av ett anfall. Krampanfall är vanliga vid neurologiska symtom men kan också utvecklas senare. Krampanfall kan börja fokuserat men blir vanligtvis generaliserade. Flera anfall är vanligare än enstaka händelser. De flesta patienter har en förändring i vakenhet och aktivitet. Slöhet och sömnighet är ofta de första tecknen. Tillfällig rastlöshet och agitation kan växla med slöhet. Stupor och uppriktig koma kan utvecklas, men vanligtvis är patienter fortfarande lyhörda för stimuli. De mentala funktionerna bromsas och patienterna är ofta förvirrade; spontaniteten minskar och svaren saktas ner. Minne och koncentrationsförmåga försämras, även om allvarlig minnesförlust är ovanligt. Avvikelser i den visuella uppfattningen är nästan alltid detekterbara. Patienter rapporterar ofta suddig syn. Hemianopi, synvård och uppriktig kortikalblindhet kan förekomma. Vissa kortikala blinda patienter inser inte att de inte kan se (Anton? S syndrom). Senreflexerna är ofta livliga och vissa patienter har svaghet och inkoordination av armar och ben.
Avvikelser vid neurobildning
Den vanligaste abnormiteten vid neurobildning hos patienter som vi beskriver, som i tidigare rapporter, 2,7,16 var ödem som involverade den vita substansen i de bakre delarna av hjärnhalvorna, särskilt bilateralt i parieto-occipitala områden. kalkarin och paramedian occipital-lob-strukturer sparas vanligtvis, ett faktum som skiljer reversibel posterior leukoencefalopati från bilateral infarkt i det bakre-hjärnartärområdet. Samtidig bilateral infarkt i det bakre-hjärnartärområdet uppträder hos patienter med embolism till rostral basilar artär, men med ”top of the basilar” -emboli är kalkarregionerna alltid involverade och ofta finns medföljande talam- och mellanhjärninfarkt.31 Involvem ytterligare hjärnområden hos patienter med reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom, såsom hjärnstammen, lillhjärnan (figur 1B), basala ganglier och frontala lober, har också rapporterats.4,11,17
Även om abnormiteterna hos våra patienter tenderade att vara symmetriska var graden av involvering och de kliniska manifestationerna ofta asymmetriska. Den grå substansen var inblandad i fyra patienter, ett resultat som också beskrivs i andra serier.2,10,13 Hos alla de 12 patienterna i vilka den första avbildningsstudien som gjordes var CT var den röntgendiagnosen av vit-materiens sjukdom uppenbar vid skanningen. Även om MR gav en högre upplösning var det inte nödvändigt för diagnosen reversibel bakre leukoencefalopati. Den enda fördelen med MR var dess förmåga att visa små, fokala avvikelser bortom gränserna för CT-upplösning. Signalförbättring fanns hos två patienter och förklaras troligen av störningar i blod-hjärnbarriären.4 Hos alla patienter som fick uppföljning av CT- eller MR-undersökningar skedde en förbättring eller upplösning av avvikelser i vit substans, vilket tyder på övergående ödem i än infarkt.5
Orsaker och mekanismer
Hypertensiv encefalopati är orsaken till detta syndrom som har studerats noggrant både kliniskt och experimentellt. Plötsliga höjningar av systemiskt blodtryck överskrider hjärnkärlens autoregulatoriska förmåga. Regioner med vasodilatation och vasokonstriktion utvecklas, särskilt i arteriella gränszoner, och det sker en nedbrytning av blod-hjärnbarriären med fokal transudation av vätska och petechialblödningar.32-35 Byrom visade att hos råttor som plötsligt gjordes hypertensiva försvann dessa tecken inom timmar efter att hypertoni lindrats, vilket tyder på att funktionella kärlförändringar och ödem var de främsta orsakerna snarare än infarkt.36 Patienter med hypertensiv encefalopati har samma kliniska tecken som de med det reversibla bakre leukoencefalopatisyndromet, och de har också en snabb upplösning av klinisk och avbildningsavvikelser när blodtrycket sänks.
De flesta myndigheter tror att hypertensiv encefalopati och eklampsi delar liknande patofysiologiska mekanismer.37-39 Hos patienterna vi studerade inträffade det reversibla bakre leukoencefalopatisyndromet under puerperium snarare än under graviditet. Vätskeansamlingen som ofta observerats under denna period kan ha accentuerat tendensen för hjärnödem att utvecklas, som det gör hos patienter med njurdekompensation. Avbildningsresultaten och kliniska särdrag av postpartum-eklampsi är identiska med de för hypertensiv encefalopati. Den patologiska processen kännetecknas också av cerebralt ödem och petechial blödningar, särskilt i parieto-occipital och occipital lober. Mikroskopiskt är dessa petechier ringblödningar runt kapillärer och precapillärer som ockluderas av fibrinoidmaterial.39 Mottagandet av den bakre delen av hjärnan för lesionerna som ses vid hypertensiv encefalopati och eklampsi känns igen, även om de är dåligt förstådda.1,4,7 Ändrad vaskulär reaktivitet har antagits bero på en ökad känslighet för normalt cirkulerande pressmedel, en brist på vasodilaterande prostaglandiner och endotelcellsdysfunktion. Dessa avvikelser har alla rapporterats vid eklampsi.39,40 Några av dessa förändringar föregick kliniska symtom hos våra patienter. Endotel dysfunktion kan orsaka djup vasospasm och minskad organperfusion, aktivering av koagulationskaskaden och vätskeförlust från det intravaskulära avdelningen.40
Mekanismen genom vilken immunsuppressiv behandling kan orsaka reversibel bakre leukoencefalopati är mindre tydlig. Hypokolesterolemi, hypomagnesemi, högdosmetylprednisolonbehandling, överbelastning av aluminium och läkemedelsnivåer över det terapeutiska intervallet är några faktorer som kan förklara neurotoxiciteten av cyklosporin. 14-16,18-20 Biverkningar har dock rapporterats hos patienter med terapeutiska serumnivåer av cyklosporin och ingen av dessa riskfaktorer.15 Hos alla utom en av våra patienter som tog cyklosporin låg läkemedelsnivåerna inom det terapeutiska intervallet. Den direkta effekten av cyklosporin på centrala nervsystemet har inte fastställts; identifiering av cyklosporin och dess metaboliter och av takrolimus i cerebrospinalvätska från levertransplantatmottagare och en patient med Behçets syndrom antyder emellertid en störning av blod-hjärnbarriären.21,23,41 Sloane et al.42 fann avvikelser av blod-hjärnbarriären vid obduktion hos två benmärgstransplantatmottagare med cyklosporin-neurotoxicitet. Andra har föreslagit att cyklosporintoxicitet endast förekommer hos patienter vars blod-hjärnbarriär tidigare har störts. Denna hypotes bygger på observationen att levertransplantation mottagare som har fler episoder av encefalopati före transplantation är de mest mottagliga för de toxiska effekterna av cyklosporin och takrolimus.21,24,43,44 Tollemar et al.43 såg cyklosporintoxicitet endast hos patienter med tidigare skada på blod-hjärnbarriären på grund av till infektion, kanske på grund av exponering av hjärnan för cyklosporin.
Ingen direkt effekt av dessa läkemedel på endotel är känd, men cyc losporin kan orsaka vaskulopati45-51 och har direkta toxiska effekter på vaskulära endotelceller.52-54 Cyklosporin får också endotelceller att frigöra endotel, prostacyklin och tromboxan A2 genom en direkt cytotoxisk effekt.52,53,55 Endotelin, en potent vasokonstriktor vid hypertensiv encefalopati undersöks.39 Ökningar av tromboxan och prostacyklin kan orsaka mikrotrombi och ett syndrom som liknar det hemolytiska uremiska syndromet, vilket har observerats hos transplanterade patienter som behandlats med cyklosporin. 45,51,56,57 Immunosuppressiva medel kan skada blod-hjärnbarriären på olika sätt: direkta toxiska effekter på vaskulärt endotel; vasokonstriktion orsakad av utarbetning av endotelin, med resultat som liknar eklampsi; och mikrotrombos, som i det hemolytiska uremiska syndromet.
Hypertension och nefrotoxicitet åtföljer ofta cyklosporinrelaterade symptom på centrala nervsystemet.18,58 De fyra patienterna i vår studie som tog cyklosporin hade ökat blodtryck och njurar misslyckande innan neurologiska symtom uppstod. Båda faktorerna kan vara relaterade till utvecklingen av neurologiska symtom i vår serie. Vi tror att högt blodtryck associerat med vätskeöverbelastning hos patienter med förändrad blod-hjärnbarriär bäst förklarar de akuta, reversibla förändringar i vit substans som kännetecknar detta syndrom.
Mekanismen för takrolimus neurotoxicitet liknar troligen den hos cyklosporin.23,26,59 Den enda riskfaktorn som upptäcktes bland de tre patienterna som fick takrolimus var en hög läkemedelsnivå hos en patient.Mekanismen för det reversibla bakre leukoencefalopatisyndromet hos patienten som får interferon alfa är okänd; utvecklingen av högt blodtryck före den neurologiska händelsen, liksom neurologisk förbättring efter avbrytandet av läkemedlet, antyder en mekanism som liknar de med de andra två immunsuppressiva medlen. Enligt vår erfarenhet har lemödem och neurologiska tecken som liknar det reversibla bakre leukoencefalopatisyndromet varit känt för att utvecklas hos patienter som behandlats med interleukiner för cancer, men neuroimaging-studier var inte tillgängliga i dessa fall.
Andra tillstånd kan också ibland orsaka det reversibla bakre leukoencefalopatisyndromet. Två patienter med akut intermittent porfyri rapporterades ha kortikalblindhet och anfall och hade reversibla, huvudsakligen posteriora avvikelser i vit substans vid avbildning. 60
Orsaken till det reversibla posteriora leukoencefalopatisyndromet är multifaktoriskt. Syndromet bör genast kännas igen, eftersom det är reversibelt och lätt behandlas genom att kontrollera blodtrycket och avbryta det kränkande immunsuppressiva medlet eller minska dosen. Mekanismen för syndromet är förmodligen ett hjärnkapillärt läckagesyndrom relaterat till högt blodtryck, vätskeretention och möjligen de cytotoxiska effekterna av immunsuppressiva medel på det vaskulära endoteliet.