Etikett: ISOSORBID MONONITRATE ER-tablett, förlängd frisättning
Verkningsmekanism
Isosorbidmononitrat-tabletten med förlängd frisättning är en oral förlängd frisättningsformulering av ISMN, den huvudsakliga aktiva metaboliten av isosorbiddinitrat; huvuddelen av dinitratets kliniska aktivitet kan hänföras till mononitrat.
Den huvudsakliga farmakologiska verkan av ISMN och alla organiska nitrater i allmänhet är avslappning av kärlens glatta muskler, vilket ger dilatation av perifera artärer och vener, särskilt senare. Dilatation av venerna främjar perifer pooling av blod, minskar venös återgång till hjärtat, vilket minskar det vänstra ventrikelns slutdiastoliska tryck och pulmonellt kapillärt kiltryck (förspänning). Arteriolaravslappning minskar systemiskt vaskulärt motstånd, systoliskt artärtryck och medelartärtryck (efterbelastning). Dilatation av kransartärerna sker också. Den relativa betydelsen av förspänningsreduktion, efterbelastningsreduktion och koronar dilatation förblir odefinierad.
Farmakodynamik
Doseringsregimer för de flesta kroniskt använda läkemedel är utformade för att ge plasmakoncentrationer som är kontinuerligt större än minimalt effektiv koncentration. Denna strategi är olämplig för organiska nitrater. Flera välkontrollerade kliniska prövningar har använt träningstest för att bedöma den antianginala effekten av kontinuerligt levererade nitrater. I den stora majoriteten av dessa studier var det inte möjligt att skilja på aktiva medel från placebo efter 24 timmar (eller mindre) kontinuerlig behandling. Försök att övervinna tolerans genom dosökning, även till doser långt över de som används akut, har konsekvent misslyckats. Först efter att nitrater har varit frånvarande i flera timmar har deras antianginala effekt återställts. Isosorbidmononitrat-tabletter med förlängd frisättning, under långvarig användning under 42 dagar doserade med 120 mg en gång dagligen, fortsatte att förbättra träningsförmågan vid 4 timmar och 12 timmar efter dosering men dess effekter (även om de är bättre än placebo) är mindre än eller vid bäst lika med effekterna av den första dosen på 60 mg.
Farmakokinetik och metabolism
Efter oral administrering av ISMN som en lösning eller tabletter med omedelbar frisättning är maximala plasmakoncentrationer av ISMN uppnås på 30 till 60 minuter, med en absolut biotillgänglighet på cirka 100%. Efter intravenös administrering fördelas ISMN i totalt kroppsvatten på cirka 9 minuter med en distributionsvolym på cirka 0,6-0,7 l / kg. Isosorbidmononitrat är cirka 5% bundet till humana plasmaproteiner och fördelas i blodkroppar och saliv. Isosorbidmononitrat metaboliseras främst av levern, men till skillnad från oral isosorbiddinitrat utsätts det inte för första gången av metabolismen. Isosorbidmononitrat rensas genom denitrering till isosorbid och glukuronidering som mononitrat, med 96% av den administrerade dosen utsöndras i urinen inom 5 dagar och endast cirka 1% elimineras i avföringen. Minst sex olika föreningar har detekterats i urinen, med cirka 2% av dosen utsöndras som det oförändrade läkemedlet och minst fem metaboliter. Metaboliterna är inte farmakologiskt aktiva. Njurclearance står endast för cirka 4% av det totala kroppsclearance. Den genomsnittliga plasmaeliminationshalveringstiden för ISMN är cirka 5 timmar.
Fördelningen av ISMN hos patienter med olika grader av njurinsufficiens, levercirros eller hjärtdysfunktion utvärderades och befanns likna den som observerades hos friska försökspersoner. Elimineringshalveringstiden för ISMN förlängdes inte och det fanns ingen läkemedelsackumulering hos patienter med kronisk njursvikt efter multipel oral dosering. studerades hos både normala frivilliga och patienter efter administrering av en- och flerdos. Data från dessa studier tyder på att farmakokinetiken för ISMN administrerad som isosorbidmononitrat-tabletter med förlängd frisättning är likartad mellan normala friska frivilliga och patienter med angina pectoris. I en- och multipeldosstudier var farmakokinetiken för ISMN dosproportionell mellan 30 mg och 240 mg.
I en multipeldosstudie förlängdes effekten av ålder på den farmakokinetiska profilen för isosorbidmononitrat- frisättningstabletter 60 mg och 120 mg (2 x 60 mg) utvärderades hos patienter ≥45 år. Resultaten av den studien indikerar att det inte finns några signifikanta skillnader i någon av de farmakokinetiska variablerna för ISMN mellan äldre (≥65 år) och yngre individer (45-64 år) för isosorbidmononitrat förlängd frisättning 60 mg. Administrering av isosorbidmononitrat förlängd frisättning 120 mg (2 x 60 mg tabletter var 24: e timme under 7 dagar) gav en dosproportionell ökning av Cmax och AUC, utan förändringar i Tmax eller terminal halveringstid.Den äldre gruppen (65-74 år) visade 30% lägre skenbar oral clearance (Cl / F) efter den högre dosen, dvs. 120 mg, jämfört med den yngre gruppen (45-64 år); Cl / F var inte annorlunda mellan de två grupperna efter 60 mg-regimen. Medan Cl / F var oberoende av dosen i den yngre gruppen visade den äldre gruppen något lägre Cl / F efter 120 mg-regimen jämfört med 60 mg-regimen. Skillnaderna mellan de två åldersgrupperna var dock inte statistiskt signifikanta. I samma studie visade kvinnor en lätt (15%) minskning av clearance när dosen ökades. Kvinnor visade högre AUC och Cmax jämfört med män, men dessa skillnader beräknades av skillnader i kroppsvikt mellan de två grupperna. När data analyserades med användning av ålder som en variabel indikerade resultaten att det inte fanns några signifikanta skillnader i någon av de farmakokinetiska variablerna för ISMN mellan äldre (≥65 år) och yngre individer (45-64 år). Resultaten av denna studie bör dock ses med försiktighet på grund av det lilla antalet försökspersoner i varje åldersundergrupp och följaktligen bristen på tillräcklig statistisk kraft.
Följande tabell sammanfattar viktiga farmakokinetiska parametrar för ISMN efter en- och flerdosadministrering av ISMN som en oral lösning eller isosorbidmononitrat-tabletter med förlängd frisättning:
Livsmedelseffekter
Livsmedlets inverkan på biotillgängligheten av ISMN efter engångsdos administrering av isosorbidmononitrat-tabletter med förlängd frisättning 60 mg utvärderades i tre olika studier med antingen en ”lätt” frukost eller en högkalorifattig frukost med hög fetthalt. Resultaten av dessa studier indikerar att samtidig intag av mat kan minska frekvensen (ökning av Tmax) men inte omfattningen (AUC) för absorption av ISMN.
Kliniska prövningar
Kontrollerade studier med isosorbid mononitrat-tabletter med förlängd frisättning har visat antianginal aktivitet efter akut och kronisk dosering. Administrering av isosorbidmononitrat-tabletter med förlängd frisättning en gång dagligen, tagna tidigt på morgonen efter att de uppstått, gav minst 12 timmars antianginal aktivitet.
I en placebokontrollerad parallell studie, 30, 60, 120 och 240 mg isosorbidmononitrat tabletter med förlängd frisättning administrerades en gång dagligen i upp till 6 veckor. Före randomisering avslutade alla patienter en 1- till 3-veckors singelblind placebofas för att visa nitratsvar och total reproducerbarhet för löpbandstid. Träningstoleransprov med Bruce-protokollet utfördes före och vid 4 och 12 timmar efter morgondosen på dag 1, 7, 14, 28 och 42 i den dubbelblinda perioden. Isosorbidmononitrat-tabletter med förlängd frisättning 30 och 60 mg (endast doser utvärderas akut) visade en signifikant ökning från baslinjen i den totala löpbandstiden i förhållande till placebo 4 och 12 timmar efter administrering av den första dosen. På dag 42 visade 120 och 240 mg dosen av isosorbidmononitrat-tabletter med förlängd frisättning en signifikant ökning av den totala löpbandstiden 4 och 12 timmar efter dosering, men vid dag 42 skilde sig doserna 30 och 60 mg inte längre från placebo. . Under kronisk dosering sågs inte rebound i någon isosorbidmononitratbehandlingsgrupp med förlängd frisättning.
Sammanlagda data från två andra studier, jämförande isosorbidmononitrat-tabletter med förlängd frisättning 60 mg en gång dagligen, ISDN 30 mg QID och placebo-QID hos patienter med kronisk stabil angina som använde en randomiserad, dubbelblind, trevägs crossover-design fann statistiskt signifikanta ökningar av träningstolerans för isosorbidmononitrat-tabletter med förlängd frisättning jämfört med placebo vid timmar 4, 8 och 12 och för ISDN vid timme 4. Ökningarna i träningstolerans dag 14, även om de var statistiskt signifikanta jämfört med placebo, var ungefär hälften av den som sågs på dag 1 i studien.