En tjej med benskleros och fraktur

FALLBESKRIVNING

En tidigare fit och väl 5-årig tjej presenterades för akutmottagningen med höger höftvärk och halt efter ett mindre fall från lekredskap. Röntgenavbildning bekräftade närvaron av en lårbensfraktur såväl som diffus skleros i korsbenet, bäckenet och de bilaterala proximala lårbenen (figur 1). MR-undersökning avslöjade mild stenos i hörselgångar, optiska kanaler och foramen magnum utan neural kompression. DEXA (dubbel energi röntgenabsorptiometri) skanning visade markant ökad bentäthet med en total kropps åldersmatchad z-poäng på +14. Benmärgsaspirat var normalt. Patienten hade ingen annan betydande sjukdomshistoria och hon hade inga vanliga mediciner. Det fanns ingen familjehistoria, men hennes mor har också ökat bentätheten.

Röntgen på höften.

DISKUSSION

Ben är en dynamisk vävnad som är under kontinuerlig omsättning eller ombyggnad. Den består av specialiserade benceller, mineraliserad och icke-mineraliserad bindvävsmatris och utrymmen inklusive benmärgshålighet, vaskulära kanaler, canaliculi och lacunae som innehåller osteocyter. De två huvudtyperna av benceller är osteoblaster och osteoklaster (1).

Osteoblaster härstammar från multipotenta mesenkymala stamceller och är ansvariga för benbildning. Osteoklaster är flerkärniga celler härledda från de mononukleära föregångarna i den myeloida linjen av hematopoetiska celler. Receptoraktivatorn för kärnfaktor KB-ligand (RANKL) och den makrofagkolonistimulerande faktorn (M-CSF) är väsentliga för utveckling, funktion och överlevnad av osteoklaster (1). Fullt differentierade osteoklaster löser upp benmineraler och bryter ned benmatrisen genom försurning och proteolytisk matsmältning (1, 2). Bendensiteten är beroende av osteoblaster och osteoklaster (1–3). Höga eller låga ombyggnadsnivåer med en obalans mellan resorption och bildning kan associeras med minskad eller ökad benmassa.

ORSAKER FÖR DIFFUSERING SKLEROTISKA BENLESIONER

Ombyggnadsobalans på grund av fel i resorptiv process kan resultera i täta (sklerotiska) ben. Flera orsaker till diffusa sklerotiska benskador har rapporterats. Dessa inkluderar hematologiska tillstånd (sicklecellsjukdom), malignitet (leukemi, myeloproliferativa sjukdomar, metastaserad bensjukdom), kemisk förgiftning (fluor, bly) och medfödda tillstånd (osteopetros, pyknodysostos) (4).

MEST SÄNDLIG DIAGNOS

Hematologiska sjukdomar och maligniteter uteslöts på grundval av de kliniska, hematologiska och radiologiska resultaten. Det fanns ingen uppenbar historia som tyder på kemisk förgiftning och koncentrationen av bly i blodet kunde inte påvisas. Närvaron av en ökad CK-BB-fraktion skiljer osteopetros från andra skleroserande benstörningar (5). Presentationen i tidig barndom, fraktur med skleros och stenotisk hörselgång föreslår starkt en diagnos av den mellanliggande formen av osteopetros. Exakt differentiering mellan mellanliggande och sena autosomalt dominerande (AD) osteopetros (Albers-Schönberg sjukdom) är dock inte möjlig. Även om genetiska studier inte har utförts är de biokemiska förändringarna med ökad LD och AST mycket tydliga för en kloridkanal, spänningskänslig 7 (CLCN7) 8-mutation (5).

OSTEOPETROSIS

Osteopetros är en sällsynt kliniskt och genetiskt heterogen grupp av ärftliga störningar som kännetecknas av en markant ökning av bentätheten. Det är också känt som ”marmorbensjukdom” eller Albers-Schönbergsjukdom efter den tyska radiologen som först beskrev tillståndet och radiologiska fynd 1904 (2–4).

Denna sjukdom orsakas av den defekta differentieringen. eller funktion av osteoklaster. Ett antal mutationer har identifierats som orsakande av osteopetros hos människor.Många former av osteoklastrik osteopetros orsakas av mutationer i gener som uttrycker proteiner som är involverade i försurningsprocessen av benresorption (2). Huvudgenerna är den osteoklastspecifika protonpumpenheten, T-cellen, immunregulator 1, ATPas, H + -transport, lysosomal V0-underenhet A3 (TCIRG1) (kodar a3-underenheten för vakuolärt ATPas), CLCN7 (kodar den osteoklastspecifika kloriden kanal) och kolsyraanhydras II (CA2) (1-3). Sällsynta osteoklastfattiga former har beskrivits hos patienter med tumörnekrosfaktor superfamiljmedlem 11 (TNFSF11, även känd som RANKL) genmutationer (2). Osteopetros kan ärvas på ett AD, autosomalt recessivt (AR) eller X-bundet recessivt (XR) sätt (2).

Förekomsten av sjukdomen uppskattas till cirka 1: 100 000–1 : 500 000 (4). Vissa former är vanligare än de andra och en hög förekomst av AR-form har rapporterats i Costa Rica (3,4: 100 000) (2, 3).

Klinisk presentation av osteopetros är mycket varierande, allt från asymptomatisk till dödlig i spädbarn. Baserat på ålder och kliniska egenskaper finns det tre huvudtyper: AR-infantil eller ”malign”, AR-intermediär och AD-vuxen (2, 4). Flera andra sällsynta former av osteopetros har beskrivits i litteraturen (2, 4).

Infantil osteopetros är ett sällsynt livshotande tillstånd. Patienter närvarande under de första månaderna av livet med frakturer, osteomyelit, makrocephaly, frontal bossing, kort kroppsvikt (på grund av nedsatt longitudinell bentillväxt) och nasal täppa på grund av missbildningar av sinus i mastoid och paranasal (4). Skleros i benet orsakar förträngning av märgkaviteten och benmärgssvikt med därmed livshotande pancytopeni och hepatosplenomegali på grund av extramedullär hematopoies (2, 4). kan också uppstå (4). Patienter löper risk att utveckla hypokalcemi och sekundär hyperparatyreoidism (2).

Patienter med mellanliggande osteopetros är ofta asymptomatiska vid födseln och benmärgssvikt är sällsynt. hej kan uppträda under barndomen med frekventa frakturer, osteomyelit, mild till måttlig anemi, tandutbrott och tillfällig optisk nervkompression (2, 4).

Patienter med vuxen form av osteopetros ofta närvarande i sen tonåren eller vuxen ålder med komplikationer begränsades främst till skelettsystemet. Den kliniska presentationen kan vara mycket varierande på grund av minskad penetration av AD-fenotypen (6). Deras benmärgsfunktion äventyras vanligtvis inte. De kan presentera med radiologiska fynd som ”ben i ben” utseende och fokal skleros i skallen bas, bäcken och vertebral ändplattor – ”sandwich” ryggkotor och ”Rugger-jersey” ryggrad (2, 4, 6, 7). Två distinkta typer av AD-osteopetros har beskrivits, typ I och typ II, på basis av kliniska, biokemiska och radiologiska egenskaper (4).

Diagnosen osteopetros baseras huvudsakligen på kliniska och radiologiska resultat. Ökat serum CK-BB-isoenzym och tartratresistent syrafosfatas (TRAP) kan användas i frånvaro av typiska radiologiska resultat för att bekräfta diagnosen i vissa undertyper (t.ex. AD typ II) (2, 8). ökningarna av TRAP och CK-BB är ännu inte bekräftade. Det antas att dessa enzymer frigörs från osteoklaster vid osteopetros. Detta kan dock bero på ökad osteoklaststorlek och antal (i AD typ II osteopetros) eller överuttryck av osteoklast som svar på defekten i benet resorption eller härrör från andra vävnader som påverkas av de underliggande genmutationerna (5, 8). Ökat serum LD och AST har också rapporterats, särskilt i närvaro av CLCN7-mutationer (5). Användbarheten av andra benomsättningsmarkörer såsom C-telopeptid och procollagen typ 1 N-terminal propeptid vid diagnos av osteopetros är ännu inte bekräftad. kan vara till hjälp för att identifiera subtypen av osteopetros. Genetisk testning kan användas för att bekräfta diagnosen och undertypen hos de flesta patienter. Identifiering av subtyp är viktig för hantering och genetisk rådgivning eftersom subtyperna har skillnader i prognos (2).

För närvarande finns det ingen definitiv behandling för osteopetros. Hantering är främst stödjande och beror på vilken typ av sjukdom (2). Prognosen är dålig med den infantila formen i kontrast till de mellanliggande och AD vuxna formerna av osteopetros. Hemopoeitisk stamcellstransplantation, interferon γ, och kalcitriol och steroider har endast använts i utvalda former av autosomal recessiv infantil osteopetros (2, 9). Tvärvetenskaplig övervakning och symtomatisk behandling av frakturer, artrit och tandproblem kan dock krävas i andra former av sjukdomen.

DISKREPANCY MELLAN CK-MB-RESULTAT

CK är ett dimeriskt cytosoliskt enzym bestående av två underenheter (B och M) som katalyserar den reversibla fosforyleringen av kreatin med ATP. Det finns tre huvudisoenzymer av CK: CK-MM, CK-MB och CK-BB, med karakteristisk fördelning i olika vävnader. CK-MM distribueras huvudsakligen i skelettmuskel och hjärtmuskel; CK-MB finns främst i hjärtmuskeln (cirka 20%) och en mycket liten andel i skelettmuskulaturen. Huvudvävnadsfördelningen av CK-BB är hjärna och glatt muskulatur men den finns också i neuronala celler, näthinnan, njuren och benet. Hos en frisk person beror CK-aktiviteten i serum nästan uteslutande på CK-MM med en liten mängd CK-MB.

• Hematologiska tillstånd (sicklecellsjukdom), malignitet (leukemi, myeloproliferativa sjukdomar, metastaserad bensjukdom), kemisk förgiftning (fluor, bly) och medfödda sjukdomar (osteopetros, pyknodysostos) kan orsaka sklerotiska benskador.

• Osteopetros är ett sällsynt men viktigt tillstånd, särskilt i den pediatriska befolkningen.

• Korrekt förståelse för analytisk princip är viktig vid korrekt tolkning av laboratorieresultat.

• Det är viktigt att vara medveten om ovanliga källor till vanliga enzymer för korrekt diagnos av sällsynta tillstånd.

• I närvaro av ökad CK-BB associerad med osteopetros kan immunhämning resultera i falskt hög CK-MB-aktivitet.

• Komplettering av biokemiska markörer med genetisk markörer är viktigt för att göra mer definitiva diagnoser vid många humana sjukdomar.

Det finns flera analysmetoder för identifiering och kvantifiering av CK-isoenzymer. Elektrofores separerar alla former av CK-isoenzymer. CK-BB-isoenzymet migrerar mot anoden vid pH 8,6, i motsats till CK-MM, som förblir katodiskt till appliceringspunkten (figur 2). Mätning av CK-MB kan göras med en immuninhiberingsteknik (”aktivitet”) eller genom en immunokemisk metod med monoklonala antikroppar (”direkt” eller ”massa”) (10).

CK-isoenzymelektroforesmönster.

Immuninhibitionsteknik mäter den katalytiska aktiviteten hos B-subenheten med användning av en antikropp för att hämma CK-M-aktiviteten. Denna teknik antar att CK-BB-isoenzymet saknas i normalt serum och den uppmätta CK-B-aktiviteten kommer från CK-MB-isoenzymet. Dessutom, eftersom CK-B-underenheten endast står för en- hälften av CK-MB-aktiviteten multipliceras resultatet med 2 för att ge en total ”MB” -aktivitet.

Hos patienter med osteopetros är mängden CK-BB i serum inte längre försumbar igible. Till skillnad från denna aktivitetsmätning känner massanalysen endast igenom MB-dimeren eftersom varken CK-MM eller CK-BB reagerar med båda antikropparna (10).

Hos denna patient mättes CK-MB-aktivitet med en immunhämningsteknik (SENTINEL-diagnostikreagens på en Beckman Coulter DxC-analysator). I närvaro av ökad CK-BB associerad med osteopetros gav denna teknik en falsk hög CK-MB-aktivitet. Detta kan övervinnas med hjälp av en immunokemisk metod för att mäta CK-MB-koncentration eller CK-isoenzymelektrofores.

7 Icke standardförkortningar

• AST

  aspartataminotransferas

• LD

  laktatdehydrogenas

• ACP

  surt fosfatas

• CK

  kreatinkinas

• RANKL

  receptoraktivator av kärnfaktor KB ligand

• M-CSF

  makrofagkolonistimulerande faktor

• AD

  autosomal dominant

• AR

  autosomal recessive

• XR

  X-länkad recessiv

• TRAP

  tartratresistent syra fosfatas.

8 humana gener

• CLCN7

  kloridkanal , spänningskänslig 7

• TCIRG 1

  T-cell, immunregulator 1, ATPas, H + -transport, lysosomal V0-underenhet A3

• CA2

  karbonanhydras II

• TNFSF11

  tumörnekrosfaktor superfamiljelement 11 (även känd som RANKL ).

Tack

Vi tackar Jennifer Burns, Senior Hospital Scientist, Department of Clinical Biochemistry, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, NSW, Australia, för att tillhandahålla oss med bilden av CK-isoenzymelektroforesgel.