En formel för att förutsäga korrigerat kalcium hos hemodialyspatienter

Sammanfattning

Bakgrund. Den konventionella kalciumkorrektionsformeln (korrigerad total kalcium (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02) tillämpas i stort sett för uppskattning av serumkalcium i patienter med hemodialys (HD), trots att det inte härleddes eller validerades i en HD-befolkning. En ny formel erhölls och validerades för korrigerat serumkalcium hos HD-patienter.

Metoder. Totalt kalcium (TCa), joniserat kalcium (iCa 2+), magnesium, fosfat, albumin och bikarbonat uppsamlades från 60 HD-patienter för att härleda formeln. En valideringsuppsättning av 237 stabila HD-patienter undersöktes sedan och försökspersonerna klassificerades som hyper-, hypo- och normokalcemi baserat på iCa 2+. Överensstämmelse med den nya formeln beräknades med iCa 2+ som guldstandarden med användning av intraklass-korrelationskoefficienten (ICC). Detta jämfördes med överenskommelsen mellan iCa 2+ och följande: okorrigerat totalt serumkalcium (TCa), den konventionella korrektionsformeln, Orrell-formeln och Clase-formeln.

Resultat. Med användning av multipel linjär regression härleddes följande formel: korrigerat totalt kalcium (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01. Den nya formeln hade överlägsen överensstämmelse jämfört med alla andra formler. Det fanns en statistiskt signifikant större överensstämmelse mellan den nya formeln och iCa2+ jämfört med den konventionella formeln (P < 0,01). Den nya formeln överträffade dock inte signifikant Orrell-formeln, Clase-formeln eller Total kalcium.

Slutsatser. Användningen av vår enkla nya formel bör möjliggöra lämpligare beslutsfattande jämfört med den konventionella formeln i den mycket komplexa HD-befolkningen.

Introduktion

Kalciumreglering och homeostas är viktiga för den kliniska hanteringen av patienter med slutlig njursjukdom vid hemodialys (HD). Både hyper- och hypokalcemi har identifierats som oberoende prediktorer för mortalitet hos HD-patienter. Att mäta en serumkalciumnivå är dock inte så lätt som det först kan verka; medan totalt serumkalcium (TCa) kan mätas är det den joniserade fraktionen som inte är proteinbunden som är biologiskt aktiv. Joniserat kalcium (iCa 2+) mäts varken enkelt eller rutinmässigt i alla laboratorier. Således har ett antal formler härletts för att uppskatta iCa 2+ eller det korrigerade totala kalciumet (TCa corr) från TCa.

Riktlinjer för klinisk praxis föreslår att korrigerat kalcium riktas in i det låga normala intervallet för patienter på HD. Riktlinjerna anger tyvärr inte vilken kalciumkorrigerande ekvation som ska användas.

Det medicinska samfundet har tagit till sig en formel för kalciumkorrektion baserad på en artikel publicerad i British Medical Journal av en anonym författare 1977. Denna korrigeringsformel, TCa corr = TCa (mmol / L) + 0,02, var en grov förenkling som kombinerade sju tidigare publikationer, även om den ofta felaktigt tillskrivs Payne et al. . Denna formel har tillämpats allmänt inom hälso- och sjukvården och omnämns i många medicinska läroböcker och tidskrifter. Observera att Paynes ursprungliga studie utesluter patienter från njurmedicinavdelningen. Många författare har visat att Payne-formeln och andra korrigeringsformler har dålig prestanda, särskilt när de tillämpas på HD-patienter, jämfört med guldstandarden iCa 2+. Ändå fortsätter den konventionella formeln att tillämpas i stor utsträckning för att uppskatta kalciumexponering hos HD-patienter. Att utveckla en enkel och korrekt uppskattning av korrigerat serumkalcium i denna patientpopulation var mycket önskvärt. var därför att härleda och därefter validera en ny och enkel formel för att uppskatta korrigerad TCa hos HD-patienter. En guldstandard av iCa +2 jämfördes med vår nya formel, liksom med den konventionella korrigeringsformeln, okorrigerad TCa, Orrell-formel och Clase-formel. Vi antog att vår nya formel skulle överträffa den konventionella formeln.

Ämnen och metoder

Detta experiment delades in i två delar följande wing föreslog riktlinjer för utveckling av regler för klinisk förutsägelse. Den första var härledningen av en ny formel för korrigerat serumkalcium och den andra var valideringen av den nya formeln i en oberoende datamängd.

Patienter och provanalyser

Blodprover samlades in från 297 kroniskt stabila öppenvårdspatienter vid tre sjukvården. Derivationsuppsättningen omfattade 60 patienter från London Health Sciences Centre, University Campus, London, Kanada. Valideringsuppsättningen omfattade 237 patienter från St. Josephs Health Center och London Health Sciences Centre, Westminster Campus, London, Kanada.Prover samlades före dialys på dagar med rutinmässig månatlig biokemisk testning. Arterialiserat venöst blod samlades in utan en turné från patientens fistel eller transplantat. Om patienten hade en tunnelerad heparin-primad kateter kastades ett initialt blodprov som var lika med eller större än kateterns volym för att undvika kontaminering. blod samlades in i litiumheparinrör Plasma användes för natrium-, kalium-, fosfat-, magnesium-, albumin- och TCa-mätningar och helblod användes för iCa 2+, pH och totalt CO 2 (HCO −3). Prover för iCa 2+ transporterades anaerobt och på is om de inte skulle testas inom 20 min. iCa 2+ mättes med den jonselektiva elektrodmetoden. Det citerade laboratoriets referensområde för iCa 2+ är 1,09–1,30 mmol / L och mellan dagskoefficient för variation (CV) varierade från 1,1 till 3,3%. Bromcresol purpurfärgad (BCP) färgbindningsanalys utfördes på färsk plasma för albuminmätningar. Både totalt kalcium och albumin mättes med LX20 Beckman Coulter analysator l aboratoriskt referensintervall för albumin är 35–50 g / L och mellan dagars CV var 1,4-1,7% och för TCa var 2,12-2,62 mmol / L och CV mellan 1,21–1,29%.

Statistisk analys

Med hjälp av derivationsuppsättningen (n = 60) utfördes stegvis multipel linjär regression med bakåt eliminering för att bestämma effekten av de potentiella förklarande variablerna TCa, albumin, fosfat, magnesium och bikarbonat på iCa 2+. För förenklingssyfte antog vi att TCa corr var lika med dubbelt så mycket som iCa 2+ som andra har ansett. Således var den beroende variabeln (2 × iCa 2+). Ämnen klassificerades som hyper-, hypo- och normokalcemisk baserat på iCa 2+ referensintervall.

Som läkare är vi mer intresserade av i vilken grad en patient avviker från normen snarare än om en åtgärd korrekt dikotomiserar en patient som normal eller onormal. För att bedöma överensstämmelsen mellan guldstandarden och de olika formlerna följde vi således metoden för Clase et al. . För att direkt jämföra iCa 2+ med de formelbaserade värdena behövde vi först för att normalisera data. För att göra detta antog vi först att de normala intervallen (iCa 2+: 1.09–1.30 mmol / L; TCa: 2.12– 2.62 mmol / L) representerade respektive 95% konfidensintervall. Varje mått omvandlades sedan till en z-poäng zCa = (Ca uppmätt – medelvärde) / SD. Z-poängen jämfördes sedan för att bedöma hur extremt varje mått var från medelvärdet / det normala intervallet. Vi använde sedan intraklasskorrelationskoefficient (ICC) för att bedöma överensstämmelsen mellan var och en av formlerna och iCa 2+. ICC jämfördes enligt metodik som beskrivs av Donner et al. för att testa likheten mellan beroende ICC. Vi presenterar också data om antalet patienter som felklassificerats för var och en av de testade formlerna. Vi presenterar en summering av både falska negativa och falska positiva för varje formel med iCa 2+ som guldstandard. Detta värde konverteras sedan till en procentsats för att ge oss den procentuella oenigheten (eller 100% – procenten överensstämmelse).

Resultat

Derivation

I den ursprungliga modellen var totalt kalcium, albumin, magnesium och fosfat signifikant associerat med den beroende variabeln vid P < 0,05. Det numeriska bidraget av fosfat och magnesium till ekvationen var liten, och för parsimonets skull konstruerades en modell som exkluderade dessa två variabler. Den slutliga regressionsekvationen var (2 × iCa 2+) = 0,18 + 1,038 (TCa) – 0,0093 (albumin) (se tabell 1).

Validering

Medelvärdena och intervallen för iCa 2+, TCa och albumin i de 237 ämnena som omfattar valideringsuppsättningen sammanfattas i tabell 2. Punktsprevalensen för hyperkalcemi i valideringsuppsättningen, definierad som iCa 2+ > 1,30 mmol / L, var 5,4%. Punktprevalensen av hypokalcemi, definierad som iCa 2+ < 1,09 mmol / L, var 27%.

ICC: erna för formlerna jämfört med iCa 2+ är som visas i tabell 3. ICC var högst med den nya formeln med ett värde på 0,689 och var ganska dålig för den konventionella formeln 0,480. Orrell-formeln, Clase-formeln och okorrigerat totalt kalcium förformade emellertid ganska bra, med ICC: er på 0,668, 0,642 respektive 0,642. Ingen annan uppskattare noterades för att prestera bättre än den nya formeln. Vid bedömningen av procentuell oenighet fortsatte den nya formeln att överträffa de andra formlerna som framgår av tabell 4.

Korrelationen för den konventionella formeln med iCa 2+ var signifikant lägre än den nya formeln (P < 0.01). Den nya formeln överträffade dock inte signifikant Orrell-formeln, Clase-formeln eller det okorrigerade totala kalciumet.

Diskussion

Sedan den första algoritmen av McLean och Hastings 1935 som förutspådde en korrigerad iCa 2+ från totalt kalcium och protein har många formler följt i ett försök att förbättra denna uppskattning. Ett signifikant samband mellan albumin och serumkalcium har rapporterats och därför har många formler justerat totalt kalcium för albumin. Av de olika formlerna hittills har den råa modifieringsformeln, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02, använts mest. Det fortsätter att visas i den medicinska litteraturen, inklusive disciplinen nefrologi, trots bristen på validering hos populationer med avancerad njursjukdom. Goransson et al. har föreslagit att Ca-mätningar av albumin ska överges på grund av dess dåliga prestanda jämfört med guldstandarden eller iCa 2+. Men tills iCa 2+ kalcium kan mätas utan någon betydande inverkan på resurserna kan detta kanske inte användas allmänt.

Vi härledde en enkel formel, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01, för att uppskatta kalciumnivån hos HD-patienter med hjälp av en derivationsuppsättning på 60 HD-patienter. Vi validerade därefter vår formel i en oberoende uppsättning av 237 HD-patienter och visade överlägsenhet över den konventionella korrigeringsformeln, liksom ett förslag om ökad prestanda jämfört med Orrell-formeln, Clase-formeln och den okorrigerade TCa. Överensstämmelsen var störst mellan guldstandarden och vår nya formel. Med tanke på de varierade normala intervallen för iCa 2+ vid olika centra förformade vi en känslighetsanalys med ett alternativt referensområde för iCa 2+ (1,15-1,35 mmol / l). Den nya formeln fortsatte att överträffa alla andra formler. I själva verket med detta referensområde befanns det ha signifikant större överensstämmelse med guldstandarden än den konventionella formeln liksom Clase-formeln.

Vi valde iCa 2+ som guldstandard och inte pH-korrigerad iCa 2+. Mycket av den senaste litteraturen om detta ämne har föreslagit att det finns en signifikant grad av metabolisk acidos hos dialyspatienten. Således kommer korrigering av pH att underskatta de verkliga koncentrationerna av iCa 2+.

Med specifik hänvisning till HD-populationen har tillämpligheten av befintliga korrigeringsformler alltmer ifrågasatt. Denna population är unik genom att patienter ofta är hypoalbuminemiska och utsätts för förändrad kalciumhomeostas. Clase et al. granskade resultatet av olika korrigeringsstrategier hos HD-patienter. Av de fyra undersökta formlerna gav endast Orrell-formeln en överlägsen förutsägelse av iCa 2+ än den okorrigerade TCa. Två av formlerna, inklusive den ursprungliga oförenklade Payne-formeln, överskattade konsekvent iCa 2+ medan formeln av Orrell et al. tenderade att överskatta iCa 2+ vid låga albuminnivåer och underskatta iCa 2+ vid höga albuminnivåer. Vår nya formel överträffade den konventionella korrigeringsformeln, okorrigerade TCa samt Orrell- och Clase-formlerna.

Det är intressant att notera att, liksom i vår studie, har andra studier visat att okorrigerad TCa överensstämmer väl med iCa 2+. En recension av Ladenson et al. bland olika patienter fann att av 13 publicerade formler som korrigerade TCa för protein, albumin och pH, ingen, inklusive den ursprungliga Payne-formeln, presterade bättre än den okorrigerade TCa ensam. Vår studie, liksom Clase et al. , fann att okorrigerat totalt serum överensstämmer med iCa 2+ i en grad som liknar andra korrigeringsformler. Detta ifrågasätter behovet av att korrigera för albumin alls. Särskilt med tanke på att ICC för okorrigerat totalt serum inte skilde sig signifikant från de bästa formlerna.

Varierande grader av hypoalbuminemi i HD-populationen kan bidra till felaktigheten hos tidigare korrigeringsformler. Faktum är att Payne och andra har föreslagit att deras formler kan vara opålitliga i lågalbumintillstånd såsom nefrotiskt syndrom eller vid extrema kalciumintervall. Det finns ett omvänt förhållande mellan mängden kalcium bundet till icke-albuminproteiner och serumalbuminnivåer. Specifikt finns det en större andel kalcium bundet till icke-albuminbindande proteiner när albuminnivåerna sjunker. Formler som härrör från patienter inom ett smalt intervall av albuminnivåer skulle sannolikt överskatta korrigeringen för lågt albumin genom att inte redogöra för denna ökade affinitet av kalcium till icke-albuminproteiner. Följaktligen tenderar dessa formler att överskatta kalcium i hypoalbuminemiska tillstånd såsom njursvikt.

Vår formel ger också en metodologisk fördel jämfört med tidigare formler genom att BCP-färgning användes för att mäta albumin kontra bromcresolgrön (BCG). Rapporterade svårigheter med användning av BCG inkluderar icke-specifik bindning med globuliner och felaktigt förhöjda albuminnivåer i serumprover innehållande heparin eller fibrinogen.Några studier har också visat svårigheterna att mäta albumin med BCP i specifika kliniska situationer. Två stora studier på HD-patienter som jämförde albuminmätningar av BCP och BCG med guldstandarderna för nefelometri och immunoturbidimetri fann emellertid bättre korrelation mellan BCP och respektive guldstandarder. Carfey et al. visade att användningen av BCG resulterade i systematisk överskattning av albumin hos HD-patienter, med de största avvikelserna hos hypoalbuminaemiska HD-patienter. Ökad icke-specifik bindning av andra proteiner till BCG hos uremiska patienter föreslogs som en möjlig förklaring till felet. Clase et al. har föreslagit en korrigeringsformel, baserad på 50 stabila HD-patienter. Dessa utredare använde BCG för att mäta albumin, vilket kan förklara den sämre prestandan i vår valideringsuppsättning.

Slutsats

Korrektionsformeln för serumkalcium TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02, som för närvarande används i stor utsträckning, har mycket dålig överensstämmelse med guldstandarden för iCa 2+ hos HD-patienter. Ingen av de tillgängliga formlerna har både härletts och validerats därefter i HD-populationen. Vår nya formel, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01, oberoende härledd och validerad hos HD-patienter för korrigering av serumkalcium för albumin, resulterar i signifikant bättre överensstämmelse med iCa 2+ jämfört med konventionellt formel. Även om det inte är signifikant, fungerar vår formel bättre än Orrell-formeln, Clase-formeln, liksom okorrigerad TCa. Vi rekommenderar att användningen av den konventionella korrigeringsformeln överges hos HD-patienter och föreslår att användningen av vår nya och enkla formel för kalciumkorrigering möjliggör ett mer lämpligt beslutsfattande i denna mycket komplexa befolkning.

Vi vill tacka redaktörerna, granskarna, Dr Amit X Garg och Dr G Y Zou, för deras användbara råd och feedback om manuskriptet.

Uttalande om intressekonflikt. Ingen förklarad.