Effekt av escitalopram jämfört med citalopram: en metaanalys

Sammanfattning

Syftet med denna översyn var att bedöma den kliniska relevansen av den relativa antidepressiva effekten av escitalopram och citalopram genom metaanalys. Studier av major depression (MDD) med både escitalopram- och citaloprambehandlingsarm identifierades. Vuxna patienter var tvungna att uppfylla DSM-IV-kriterierna för MDD. Det primära utfallsmåttet var behandlingsskillnaden i Montgomery – Asberg Depression Rating Scale (MADRS) totalpoäng vid vecka 8 (eller sista bedömningen om < 8 veckor). Sekundära resultatmått var respons (~ 50% förbättring från baslinjen) och remission (MADRS ~ 12). En sökning i litteraturen och webbplatserna fann åtta randomiserade kontrollerade studier (RCT) och onr naturalistiska studier, med totalt 2009 patienter (escitalopram, n = 995; citalopram, n = 1014). Escitalopram var signifikant effektivare än citalopram i den totala behandlingseffekten, med en uppskattad genomsnittlig behandlingsskillnad på 1,7 poäng vid vecka 8 (eller senaste bedömningen om < 8 veckor) på MADRS (95% CI 0,8–2,6, p = 0,0002) (sex RCT använde MADRS), och i svarfrekvens (8,3 procentenheter, 95% KI 4,4–12,3) (åtta RCT) och remitterfrekvens (17,6 procentenheter, 95% KI 12,1– 23.1) analyser (rapporterade för fyra RCT), motsvarande värden som behövs för att behandla (NNT) på 11,9 (p < 0,0001) för svar och 5,7 (p < 0,0001) för remission. De totala oddsförhållandena var 1,44 (p < 0,0003) för svar och 1,86 (p < 0,0001) för remission, till förmån för escitalopram. I denna metaanalys visades den statistiskt signifikanta överlägsna effekten av escitalopram jämfört med citalopram vara kliniskt relevant.

Inledning

Escitalopram har visat sig ha överlägsen effekt jämfört med andra antidepressiva medel vid behandling av major depressiv sjukdom (MDD) i ett antal individuella studier och i en serie metaanalyser. Escitalopram har visat sig vara överlägset paroxetin (Boulenger et al.2006; Kasper et al.2009) i en prospektiv dubbelblind studie och i metaanalyser av randomiserade kontrollerade studier (RCT) som jämför escitalopram med vanligt förskrivna antidepressiva medel (Kennedy et 2006, 2009). Escitaloprams överlägsenhet är ännu tydligare vid svår depression, vilket visas i enskilda studier där det jämfördes med citalopram (den racemiska blandningen av escitalopram och R-enantiomeren), paroxetin och venlafaxin (Boulenger et al.2006; Montgomery & Andersen, 2006; Moore et al.2005) och ses i flera metaanalyser (Auquier et al.2003; Lam & Andersen, 2006; Kennedy et al. 2006, 2009; Lepola et al. 2004; Llorca et al. 2005). Studien av Moore et al. (2005) utformades för att testa prospektivt för en möjlig skillnad mellan 20 mg escitalopram och 40 mg citalopram hos patienter med svår depression, och den observerade skillnaden på 2,1 var signifikant och kliniskt relevant. Hos patienter med mycket svår depression finns en ännu mer slående behandlingseffekt. I studien av Yevtushenko et al. (2007) vid svår depression (MADRS ~ 30, med undantag för 12 patienter) ökar en skillnad på 3,51 för 10 mg escitalopram jämfört med 20 mg citalopram till 3,99 vid mycket svår depression (MADRS ~ 35). Överlägsenheten mellan escitalopram och citalopram måste ses i samband med studiernas brist på att det finns en signifikant skillnad mellan antidepressiva medel. Endast tre antidepressiva medel (klomipramin, venlafaxin, escitalopram) befanns ha två eller flera studier som visade överlägsenhet gentemot ett vanligt antidepressivt medel under förhållanden med rättvis jämförelse (Montgomery et al. 2007).

Denna metaanalys undersöktes publicerad publicerad data och data tillgängliga på allmänt tillgängliga webbplatser från alla studier med både escitalopram- och citaloprambehandlingsarmar hos patienter med MDD för att utvärdera escitaloprams potentiella överlägsenhet och placera den i perspektivet av en kliniskt relevant skillnad.

Metoder

Studieidentifiering

Flera datorsökningar med Medline (1966 – juni 2009), EMBASE (1998–2009) och Cochrane Collaboration (1980 – juni 2009) genomfördes. Nyckelord, inklusive escitalopram OCH citalopram OCH (depression eller major depressiv sjukdom eller major depressiv episod), specificerades. Ytterligare studier på vilket språk som helst söktes i referenslistor över hämtade artiklar. Opublicerade försök identifierades via databasen Controlled Trials, www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com och National Institute of Health ”Computer Retrieval of Information on Scientific Projects (CRISP) (1972–2005).Dessutom sökte följande kliniska försöksregistreringssidor: www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, www.clinicaltrials.gov, www.clinicaltrialresults.org, www.ifpma.org/clinicaltrials och www.controlled-studier .com.

Dataextraktion

För de flesta studier baserades kontinuerliga variabler på den fullständiga analysuppsättningen (FAS), omfattande patienter som randomiserats till behandling, hade fått minst en dos av studieläkemedel och hade minst en giltig effektbedömning efter baslinjen. En analys utfördes också på avsikten att behandla (ITT), innefattande alla patienter som fick minst en dos studieläkemedel.

Resultat av kontinuerlig betygsskala

Alla studier gav information om lämpliga medel, ibland endast i grafer, antingen vid specifika tidpunkter, eller ändrades från baslinjen vid specifika tidpunkter / slutpunkter och per gruppprovstorlek. De flesta studier gav information om standardavvikelser (s.d.) eller standardfel av medelvärdet (sem), antingen direkt eller om skillnader mellan genomsnittliga förändringar från baslinjen (s.d.) i olika behandlingsgrupper. I det sistnämnda fallet, förutsatt att det antas lika avvikelser mellan jämförda grupper, är s.d. uppskattades från ekvationen:

där n1 och n2 är provstorlekar för grupp 1 och 2 respektive.

Om sådana mått på variabilitet inte fanns, antogs de antingen från exakta p-värden eller p-värden med tillräckligt smala gränser (t.ex. 0,01 < p < 0,05 eller p < 0,001) från tester som jämför två grupper. I det sistnämnda fallet användes den övre gränsen för p-värde-intervallet för att tillskriva variationer uppskattningar. Eftersom skillnaden mellan de två jämförda grupperna levererades tillsammans med gruppvisa provstorlekar och förutsatt lika varians mellan de jämförda grupperna, var s.d. kunde beräknas genom att invertera p-värdet med lämplig invers t-fördelning.

En studie indikerade längden på ett ensidigt 95% konfidensintervall (CI) och likställde detta till z0,95 · sed = 1,645 · Sed, beräknades sem för varje förändring från baslinjen (förutsatt lika variationer mellan grupper). Användningen av normal fraktil leder till en högre uppskattad s.d. än ett lämpligt t-värde med frihetsgrader som motsvarar summan av de två gruppernas ”provstorlekar minus 2.

För vissa studier lämnades inte lämpliga variabilitetsuppskattningar eller rimligt exakta p-värden, eftersom dessa studier helt enkelt rapporterade p > 0,05 eller att jämförelsen var ”inte signifikant” (vilket är detsamma). För dessa studier antogs sds antagande att p = 0,25 och ovanstående inverteringsmetod tillämpades på detta p-värde. Denna metod producerade sds som var större än de som kunde uppskattas utifrån grafer (som är anmärkningsvärt konstanta) och kommer därför att ge uppskattningar som försvagats mot nollhypotesen.

Räkna eller relativa frekvensresultat (respons och remission)

I alla studier som rapporterar detta resultat definierades en responder som ett binärt resultat som indikerade change50% förändring från baslinjen. Remission baserat på MADRS definierades som en MADRS-poäng ⩽12 , medan det för HAMD17 var poäng ⩽7. Av artiklarna rep genom att använda något av dessa resultat rapporterade vissa uppskattningar (förutsägelser från logistiska regressionsanalyser) efter behandlingsgrupp, medan andra rapporterade råa ojusterade) uppskattningar som ”107/157”. I det första fallet konverterades justerade uppskattningar till antalet patienter som till exempel var i remission genom att multiplicera de uppskattade förutsägelserna med FAS-provstorleken vid behandling. I det senare fallet användes de ”råa” siffrorna. Följaktligen består metadata för respons och remission av både justerade och icke-justerade siffror. Antalet patienter som svarade eller i remission extraherades tillsammans med provstorlekar för vidbehandling, från studierna. ITT-provstorlekarna vid behandling användes som nämnare i analyserna av respondenter och remitter, så att patienter som uteslutits från FAS behandlades som icke-responders och / eller non-remitters.

Preliminär datahantering

Resultat av kontinuerlig betygsskala (MADRS och HAMD17)

För varje studie är skillnaden mellan genomsnittlig förändring från baslinje till vecka 8 (eller senaste bedömning för studier < 8 veckor) mellan escitalopram och citalopram uppskattades tillsammans med deras motsvarande varians / sem För studier med mer än en dos escitalopram eller citalopram (Burke et al.2002, Yevtushenko et al.2007) användes endast motsvarande doser (dvs. 10 mg / d escitalopram vs. 20 mg / d citalopram, eller 20 mg / d escitalopram vs. 40 mg / dag citalopram). Skillnaden i genomsnittlig förändring från baslinjen och motsvarande sem var utgångsstudien för metaanalysen.

Responders and remitters

Responder and remitter-priserna för varje studie omvandlades till log-odds-förhållanden och tillhörande standardfel. Log-odds-förhållandet och tillhörande s.e. var medstudiens ingång för metaanalysen.

Antal som behövs för att behandla (NNT)

NNT är den inversa av skillnaden mellan responder (eller remitter) två behandlingar. Det antogs att responder (eller remitter) sannolikheten för varje behandling var normalt fördelad, med medelvärdet som uppskattad remission (eller respons) sannolikhet och standardfel som kvadratroten av, där p är responder (eller remitter) sannolikheten för varje behandling. Med dessa antaganden gäller alla de statistiska maskiner som beskrivs nedan skillnaden mellan responder (eller remitter) sannolikhet mellan behandlingar. Efter att ha utfört metaanalysen på skillnaden mellan responder (eller remitter) sannolikheter mellan behandlingar och beräknat ett lämpligt konfidensintervall därav omvandlades punktuppskattningen och gränserna för konfidensintervallen till ett uppskattat NNT (och tillhörande konfidensintervall) .

Statistiska metoder som används i metaanalysen

Alla metaanalyser baserade på den ovan beskrivna ingången, oavsett utfallstyp, utfördes med den allmänna linjära modellen för fasta effekter som beskrivs i Hedges & Olkin (1985). Alla p-värden och konfidensintervall är baserade på tvåsidiga överväganden med typ I-fel inställd på 0,05.

Resultat

Nio försök identifierades som inkluderade escitalopram (n = 995) och citalopram (n = 1014) behandlingsarmar (FAS, tabell 1). Vissa behandlingsarmar utelämnades för att göra en rättvis dosjämförelse, eftersom det inte fanns någon 20 mg citalopramgrupp i studie 5 och ingen 5 mg escitalopramgrupp i studie 8. Motsvarande siffror i FAS var escitalopram (n = 977 och citalopram (n = 989). Alla studier var RCT utom studie 9, som var naturalistisk. Två studier använde endast HAMD17 (Hamilton, 1960) (studier 4 och 7), och två studier använde både HAMD17 och MADRS (studier 1 och 5). Två studier rapporterade inte svars- och remissionsnivåer (studier 1 och 5). Endast en studie publicerades inte som en peer-reviewed artikel (studie 1), även om uppgifterna rapporteras på Forest-webbplatsen och dessa data har inkluderats i tidigare metaanalyser.

Behandlingsskillnad

Responder

Remission

Diskussion

Denna metaanalys av alla offentliga tillgängliga data indikerar att escitalopram har överlägsen effekt jämfört med citalopram vid behandling av MDD i en patientpopulation inklusive både måttlig och svår sjukdom. Den inkluderar alla tillgängliga studier i MDD som inkluderade escitalopram- och citaloprambehandlingsarmar (head-to-head, med en aktiv kontroll eller placebokontrollerad) och ger ytterligare bevis för en statistiskt signifikant effektivitetsfördel med escitalopram jämfört med citalopram.

En statistiskt signifikant skillnad mellan två behandlingar kan dock inte återspegla kliniska fördelar som är uppenbara eller relevanta vid behandling av enskilda patienter. Separata tester tillämpas vanligtvis på data för att testa om statistiska skillnader sannolikt har klinisk relevans. Det finns flera sätt att bestämma klinisk relevans. Regulatoriskt sett är det viktigaste svararanalysen, remitteranalysen och behandlingseffekten (skillnaden mellan två behandlingar i förbättringen från baslinjen till slutpunkten på en standardbedömningsskala) (EMEA, 2002).

Kriterierna som används för att fastställa en kliniskt relevant skillnad har nästan alla varit inriktade på en jämförelse mellan läkemedel och placebo. Jämförelse av skillnader mellan två aktiva behandlingar som använder samma kriterium som används för att definiera en kliniskt relevant skillnad på den centrala skalan mellan aktivt läkemedel och placebo är mycket strikt, eftersom detta innebär att skillnaden mot placebo för den överlägsna behandlingen måste vara minst dubbelt så stor som antidepressiva medel. 50% av skillnaden mellan aktivt läkemedel och placebo har dock också använts som ett kriterium för att indikera sannolik klinisk relevans vid jämförelse av två etablerade behandlingar (Montgomery & Möller, 2009).

Studierna som ingår i föreliggande metaanalys inkluderade stora regleringsstudier sponsrade av H. Lundbeck A / S eller Forest Inc., huvudsakligen utförda på kaukasiska patienter, tillsammans med mindre, kortare studier i olika populationer, till exempel i Indien (Lalit et al. 2004) och Kina (Li et al. 2006). Även om inga robusta slutsatser kan dras från dessa mindre studier individuellt, är resultaten förenliga med resultaten från de större försöken.

Den naturalistiska studien av Lançon et al. (2006), som också var liten, har de metodologiska problemen som ligger i denna typ av studiedesign som komplicerar slutsatserna som kan dras från studien. Detta är en effektivitetsstudie med en öppen icke-randomiserad design och utredarens fördomar vid val av behandling och bedömning kan ha påverkat resultatet. Det finns vissa bevis på möjlig bias för utredare vid fördelning av patienter till olika behandlingar, eftersom escitalopramgruppen var signifikant svårare deprimerad vid baslinjen än de på citalopram. Detta kan ha varit en chans att hitta men det kan också återspegla den kliniska uppfattningen, som redan var aktuell, att escitalopram var en mer effektiv behandling vid svår depression. Alla effektivitetsstudier är öppna för sådana slags fördomar. För fullständighetens skull inkluderades studien (Anderson, 2008) men uteslöts från metaanalysen av de randomiserade kontrollerade studierna.

Den totala behandlingsskillnaden mellan escitalopram och citalopram var 1,7 poäng till förmån för escitalopram på MADRS-skalan, vilket var statistiskt signifikant (p < 0,0001). Ett direkt mått på den kliniskt relevanta skillnaden kan tas från skillnaden mellan placebo och citalopram. På grundval av en analys av de positiva antidepressiva studierna som lämnats in till FDA, Kirsch et al. (2002) rapporterade att en skillnad på cirka 2 poäng på HAMD17 mellan läkemedel och placebo hade varit tillräcklig för myndighetsgodkännande. För citalopram var denna skillnad 1,9 poäng på HAMD17. Skillnaden mellan escitalopram och placebo på MADRS befanns vara 1,9 totalt och 2,1 poäng i svår depression i de regulatoriska studierna av escitalopram (Gorman et al.2002) vilket indikerar att skillnaden på cirka 2 poäng skulle anses vara kliniskt relevant för båda MADRS och HAMD17. I en nyare metaanalys av placebokontrollerade studier för alla antidepressiva medel, inklusive en rad andra icke-reglerande studier, var den rapporterade skillnaden på HAMD17 1,8 (Kirsch et al.2008).Eftersom den aktuella analysen inkluderade ett brett spektrum av icke-reglerande studier, bör en 1,8-punkts skillnad mellan antidepressiva och placebo betraktas som kliniskt relevanta för denna bredare befolkning. Man kan därför dra slutsatsen att denna skillnad är kliniskt relevant. Eftersom behandlingsskillnaden mellan escitalopram och citalopram var 1,7 poäng är detta också kliniskt relevant.

Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA) använder normalt en svarsanalys för att avgöra om en statistiskt signifikant skillnad också är kliniskt relevant. En statistiskt signifikant fördel på responderanalysen till förmån för ett antidepressivt medel jämfört med placebo anses normalt av kommittén för humanläkemedel (CMPH) vara kliniskt relevant (EMEA, 2002). I en granskning av placebokontrollerade antidepressiva studier som lämnats in för godkännande av lagstiftning under en 25-årsperiod har Melander et al. (2008) rapporterar en genomsnittlig skillnad i procent av HAMD17-respondenterna till placebo på 16 procentenheter (95% KI 12,0–20,0). Föreliggande analys av två antidepressiva medel visar en responsfördel på 8,3 procentenheter och en fördel med remission på 17,6 procentenheter till förmån för escitalopram jämfört med citalopram. Dessa skillnader översätts till NNT på cirka 12 för svar och sex för remission.

En elegant analys utfördes av Lam & Andersen (2006), där placebokontrollerade data om citalopram och escitalopram från samma studier jämfördes. Behandlingseffekten för citalopram jämfört med placebo var konstant med ökad baslinjestyrka mätt på MADRS, men effekten ökade för escitalopram. Fördelen för escitalopram jämfört med citalopram blev större och var mer slående kliniskt relevant vid behandling av patienter med ökande svårighetsgrad av depression. Dessa data bekräftar att escitalopram har olika egenskaper som ett antidepressivt läkemedel jämfört med citalopram. relevant.

Bekräftelser

Författarna tackar DJ Simpson (H. Lundbeck A / S) för tekniskt stöd vid förberedelsen av manuskriptet. Författarna är helt ansvariga för det vetenskapliga innehållet i denna artikel.

Intresseanmälan

Thomas Hansen är anställd i H. Lundbeck A / S. Stuart Montgomery har fått konsultavgifter eller honoraria från AstraZeneca, Bionevia, Bristol – Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, H. Lundbeck A / S, Merck & Co. Inc., M” s Science, Merz Pharmaceuticals, Neurim Pharmaceuticals, Otsuka, Pfizer Inc., Pierre Fabre, Roche Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc., Servier Laboratories, Synosis, Takeda, Theracos, Transcept, UBC, Xytis, Wyeth.Siegfried Kasper fick bidrag / forskningsstöd, konsultavgifter och honoraria under de senaste 3 åren från AstraZeneca, Bristol – Myers Squibb, CSC, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceutica, Lundbeck, MSD, Novartis , Organon, Pierre Fabre, Pfizer, Schwabe, Sepracor, Servier och Wyeth.