Cardura (Svenska)
KLINISK FARMAKOLOGI
Verkningsmekanism
Godartad prostatahyperplasi (BPH)
Symptomen associerade med godartad prostatahyperplasi (BPH), såsom urinfrekvens, nokturi, svagström, tveksamhet och ofullständig tömning är relaterade till två komponenter, anatomisk (statisk) och funktionell (dynamisk) . Den statiska komponenten är relaterad till en ökning av prostatastorleken som delvis orsakas av en proliferation av glattmuskelceller i prostatastroma. Men svårighetsgraden av BPH-symtom och graden av urinrörsobstruktion korrelerar inte bra med storleken på prostata. Den dynamiska komponenten i BPH är associerad med en ökning av glatt muskeltonus i prostata och urinblåsan. Graden av ton i detta område förmedlas av alpha1-adrenoceptorn, som finns i hög densitet i prostatastroma, prostatakapsel och urinblåshals. Blockering av alfa1-receptorn minskar urinrörsmotståndet och kan lindra obstruktion och BPH-symtom och förbättra urinflödet.
Hypertoni
CARDURAs verkningsmekanism är selektiv blockering av alpha1 (postjunktionell) subtyp av adrenerg receptorer. Studier på normala mänskliga försökspersoner har visat att doxazosin konkurrerande motverkar pressoreffekterna av fenylefrin (analpha1-agonist) och den systoliska presseffekten av noradrenalin. Doxazosin och prazosin har liknande förmåga att motverka fenylefrin. Den blodtryckssänkande effekten av CARDURA beror på en minskning av systemisk vaskulär resistens. Moderföreningen doxazosin är främst ansvarig för blodtryckssänkande aktivitet. De låga plasmakoncentrationerna av kända aktiva och inaktiva metaboliter av doxazosin (2-piperazinyl, 6 ”-och 7″ -hydroxi och 6-och7-O-desmetylföreningar) jämfört med moderläkemedlet indikerar att bidraget till och med den mest potenta föreningen (6 ” till den antihypertensiva effekten av doxazosin hos människa är förmodligen liten. 6 ”-och 7” -hydroximetaboliterna har visat antioxiderande egenskaper i koncentrationer av 5 μM, in vitro.
Farmakodynamik
Godartad prostatahyperplasi (BPH)
Administration av CARDURA-topatienter med symptomatisk BPH resulterade i en statistiskt signifikant förbättring av maximal urinflödeshastighet.
Effekt på normotensiva patienter med godartad prostatahyperplasi (BPH)
Även om blockad av alfa1-adrenoceptorer också sänker blodtrycket hos hypertensiva patienter med ökad perifer vaskulär resistens, resulterade CARDURA-behandling av normotensiva män med BPH inte i en kliniskt signifikant blodtryckssänkande effekt (Tabl e 4). Andelen normotensiva patienter med sittande systoliskt blodtryck mindre än 90 mmHg och / eller diastoliskt blodtryck mindre än 60 mmHg vid vilken tidpunkt som helst under behandling med CARDURA 1–8 mg en gång dagligen var 6,7% med doxazosin och var inte signifikant annorlunda (statistiskt) jämfört med placebo (5%).
Hypertension
Administration av CARDURA resulterar i en minskning av insystemisk vaskulär resistens. Hos patienter med högt blodtryck finns det lite förändring i hjärtutgången. Maximala blodtryckssänkningar inträffar vanligtvis 2-6 timmar efter dosering och är förknippade med en liten ökning av hjärtfrekvensen. Liksom andra alfa1-adrenerga medel har doxazosin en större effekt på blodtrycket och hjärtfrekvensen i stående läge.
Farmakokinetik
Absorption
Efter oral administrering av terapeutiska doser, toppplasmanivåer av CARDURA uppträder cirka 2-3 timmar. Biotillgängligheten är ungefär 65%, vilket återspeglar doxazosins metabolism i levern. Effekten av mat på farmakokinetiken för CARDURA undersöktes i en crossover-studie med tolv hypertensiva patienter. Minskningar av 18% i genomsnittlig maximal plasmakoncentration (Cmax) och 12% i området under koncentrationstidskurvan (AUC) inträffade när CARDURA administrerades med mat. Ingen av dessa skillnader är kliniskt signifikant.
I en crossover-studie på 24 normotensiva försökspersoner visade sig farmakokinetiken och säkerheten för doxazosin vara lika med doseringsregimer på morgonen och kvällen. AUC efter morgondosering var emellertid 11% mindre än efter kvällsdosering och tiden till toppkoncentration efter avtalsdosering inträffade signifikant senare än efter morgondosering (5.6vs. 3,5 timmar).
Fördelning
Vid plasmakoncentrationerna som uppnås genom terapeutiska doser är cirka 98% av det cirkulerande läkemedlet bundet till plasmaproteiner.
Metabolism
CARDURA metaboliseras i stor utsträckning i levern, huvudsakligen genom O-demetylering av kinazolinkärnan eller hydroxylering av bensodioxandelen. In vitro-studier antyder att den primära vägen förfördelning sker via CYP 3A4; CYP 2D6 och CYP 2C9 metaboliska vägar är dock också involverade i mindre utsträckning.Även om flera aktiva metaboliter av doxazosin har identifierats har farmakokinetiken för dessa metaboliter inte karaktäriserats.
Utsöndring
Plasmaeliminering av doxazosin är bifasisk, med en eliminationshalveringstid på cirka 22 timmar . Steady-state-studier på hypertensiva patienter som fick doxazosindoser på 2 till 16 mg en gång dagligen visade linjär kinetik och dosproportionalitet. I två studier, efter administrering av 2 mg oralt en gång dagligen, var de genomsnittliga ackumuleringsförhållandena (AUC vid steady state jämfört med AUC för första dosen) 1,2 och 1,7. Enterohepatisk återvinning föreslås genom sekundär topp av doxazosinkoncentrationer i plasma.
I en studie av två försökspersoner som fick radiolabelleddoxazosin 2 mg oralt och 1 mg intravenöst vid två separata tillfällen eliminerades cirka 63% av dosen i avföringen och 9% av doserna hittades i urinen. I genomsnitt utsöndrades endast 4,8% av dosen som oförändrat läkemedel i avföringen och endast ett spår av total radioaktivitet i teurin tillskrivs oförändrat läkemedel.
Specifika populationer
Geriatrisk
Farmakokinetiken för CARDURA hos unga (< 65 år) och äldre (≥ 65 år) försökspersoner var lika för halveringstid i plasma och oral clearance.
Nedsatt njurfunktion
Farmakokinetiska studier på äldre patienter och patienter med nedsatt njurfunktion har inte visat några signifikanta förändringar jämfört med yngre patienter med normal njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Administrering av en enda dos på 2 mg till patienter med cirros (Child-Pugh klass A) visade en 40% ökning av exponeringen för doxazosin. Effekten av måttlig (Child-Pugh klass B) eller svår (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion om farmakokinetiken för doxazosin är inte känd.
Läkemedelsinteraktioner
Det finns endast begränsade data om läkemedlets effekter. känt för att påverka lexmetabolismen av doxazosin (t.ex. cimetidin).
Cimetidin: Hos friska frivilliga, administrering av en enstaka dos doxazosin på 1 dag i en fyra dagars dos av oral cimetidin (400 mg två gånger dagligen) resulterade i en ökning av AUC för doxazosin i genomsnitt 10% och en liten men inte signifikant ökning av genomsnittlig Cmax och medelhalveringstid för doxazosin.
In vitro-data i human plasma indikerar att CARDURA inte har någon effekt på protein bindning av digoxin, warfarin, fenytoin eller indometacin.
Djurtoxikologi och farmakologi
En ökad förekomst av hjärtinfarkt eller fibros observerades i långvariga (6-12 månader) studier i råttor och möss (exponering 8 gånger human AUC-exponering hos råttor och något motsvarande humana Cmax-exponering i möss). Resultaten sågs inte vid lägre doser. Hos hundar observerades ingen kardiotoxicitet efter 12 månaders oral dosering vid doser som resulterade i maximala plasmakoncentrationer (Cmax) 14 gånger Cmax-exponeringen hos människor som fick en 12 mg / dag terapeutisk dos eller hos Wistar-råttor vid Cmax-exponering 15 gånger human Cmax-exponering. Det finns inga bevis för att liknande lesioner förekommer hos människor.
Kliniska studier
Benign prostatahyperplasi (BPH)
Effekten av CARDURA utvärderades utförligt hos över 900 patienter med BPH i dubbelblinda, placebokontrollerade studier. CARDUR Behandlingen var bättre än placebo för att förbättra patientsymtom och urinflödeshastighet. Signifikant lindring med CARDURA sågs så tidigt som en vecka i behandlingsregimen, med CARDURA-behandlade patienter (N = 173) som visade en signifikant (p < 0,01) ökning i maximal flödeshastighet på 0,8 ml / sek jämfört med en minskning med 0,5 ml / sek i placebogruppen (N = 41). I långtidsstudier bibehölls förbättring i upp till 2 års behandling. Hos 66–71% av patienterna sågs förbättringar över baslinjen i både symtom och maximal urinflödeshastighet.
I tre placebokontrollerade studier av 14–16 veckors varaktighet, obstruktiva symtom (tveksamhet, intermittens, dribblingar, svag urinström, ofullständig tömning av urinblåsan) och irriterande symtom (nokturi, dagtid, brådskande, brinnande) av BPH utvärderades vid varje besök av patientbedömda symtomfrågeformer. Symtomens besvär mättes med ett modifierat Boyarsky-frågeformulär. utvärderades med hjälp av ett modifierat Boyarsky-frågeformulär eller ett AUA-baserat frågeformulär. Uroflödesmetriska utvärderingar utfördes vid tidpunkter för topp (2-6 timmar efter dos) och / eller genom (24 timmar efter dos) plasmakoncentrationer av CARDURA.
Resultaten från de tre placebokontrollerade studierna (N = 609) som visade signifikant effekt med 4 mg och 8 mg doxazosin sammanfattades i tabell 3. I alla tre studierna resulterade CARDURA i statistiskt signifikant lindring av obstruktiva och irriterande symtom jämfört med placebo. Statistiskt signifikanta förbättringar av 2,3–3,3 ml / sek i maximalt flöde sågs med CARDURA i studierna 1 och 2 jämfört med 0,1–0,7 ml / sek med placebo.
Tabell 3
I en fastdosstudie (Study2) resulterade CARDURA-behandling (4 till 8 mg, en gång dagligen) i en signifikant och ihållande förbättring av maximal urinflödeshastighet av 2,3–3,3 ml / sek (tabell 3) jämfört med placebo (0,1 ml / sek). I denna studie sågs den enda studien där veckovärderingar gjordes, signifikant förbättring med CARDURA jämfört med placebo efter en vecka. Andelen patienter som svarade med en maximal förbättring av flödeshastigheten på ≥ 3 ml / sek var signifikant större med CARDURA (34–42%) än placebo (13–17%). En signifikant större förbättring var också i genomsnittlig flödeshastighet med CARDURA (1,6 ml / sek) än med placebo (0,2 ml / sek). Uppkomsten och tidsförloppet för symptomlindring och ökat urinflöde från studie 1 illustreras i figur 1.
Figur 1: studie 1
Hypertoni
In en poolad analys av placebokontrollerade hypertonistudier med cirka 300 patienter med högt blodtryck per behandlingsgrupp, doxazosin, vid doser på 1 till 16 mg som gavs en gång dagligen, sänkte blodtrycket vid 24 timmar med cirka 10/8 mmHg jämfört med placebo i stående position och cirka 9 / 5 mmHg i ryggläge. Högsta blodtryckseffekter (1–6 timmar) var större med cirka 50-75% (dvs. trågvärden var cirka 55-70% av toppeffekt), med de större topp-trågskillnaderna i systoliskt tryck. Det fanns ingen uppenbar skillnad i blodtryckssvaret hos kaukasier och svarta eller hos patienter över och under 65 år. I samma patientpopulation fick patienter som fick CARDURA ett genomsnitt på 0,6 kg jämfört med en genomsnittlig förlust på 0,1 kg för placebopatienter.
TABELL 4: Medelförändringar i blodtrycket från baslinjen till medelvärdet av den slutliga effektivitetsfasen i normotensiva medel (diastolisk BP < 90 mmHg) i TwoDouble-blind, placebokontrollerad USA Studier med CARDURA 1 till 8 mg en gång dagligen.