Bencancer hos hundar
Inledning
Bencancer kan förekomma som en primär sjukdom (härstammar från celler som normalt finns i benutrymmet) eller som en metastatisk sjukdom (sprider sig från cancer som uppstår någon annanstans). Hos människor är de flesta benmaligniteter metastaser som uppstår från tumörer utanför benet (bröst, prostata). Primära bentumörer är mindre vanliga och osteosarkom (primär bencancer som härrör från benbildande celler) är en föräldralös sjukdom, vilket innebär att dessa sjukdomar har en så låg prevalens att en allmänläkare inte skulle förväntas se mer än ett fall i ett år. Hos hundar kan bencancer också förekomma som en primär eller metastaserande sjukdom, men i motsats till människor är den vanligaste formen av bencancer som ses hos hundar i USA osteosarkom. Detta beror troligen på olika faktorer, inklusive en högre relativ risk hos stora och jättehundar för att utveckla sjukdomen under sin livstid (jämfört med andra hundar och även för människor), såväl som den låga förekomsten av bröstcancer i kvinnliga hundar i USA på grund av spaying och den relativt låga förekomsten av andra karcinom hos hundar som sprider sig till ben i allmänhet, såsom prostatacancer, lung-, kolon- och njurcancer såväl som andra vanliga cancerformer av ben såsom multipelt myelom. Resten av denna översyn kommer att fokusera på biologi och behandling av osteosarkom.
Osteosarkom förekommer hos människor, hundar och katter. Hos människor är det huvudsakligen en pediatrisk sjukdom med maximal början vid ~ 15 års ålder. Det är sällsynt hos vuxna och incidensen ökar något med åldern, med en andra mindre topp efter 60 års ålder. Primär osteosarkom är en sällsynt tumör med färre än 1000 diagnoser per år. På grund av sjukdomens demografi (dvs. ungdomstoppen) anses det dock vara en onkologisk prioritering. Osteosarkom är mycket vanligare hos hundar än hos människor (~ 15 gånger). Uppskattningsvis ~ 10 000 nya diagnoser görs årligen, mestadels hos stora hundar och stora raser, och det ses bara sällan hos katter.
Osteosarkom står för cirka 85% av bentrumörer hos hundar. Medianåldern vid diagnos är ~ 8 år, med en liten förekomst av unga djur (yngre än 3 år). Fortfarande när effekten av kroppsmassa beaktas förstoras inte den totala risken för varje hund att utveckla primär osteosarkom med ökande ålder. Hundar som är tyngre än 90 kg svarar för nästan 1/3 av fallen, och de flesta tumörer i denna grupp förekommer i appendikulärt skelett (lemmar). Hundar under 30 kg svarar för mindre än 5% av fallen, och i denna grupp förekommer mest osteosarkom i det axiella skelettet. Hos katter finns det ingen koppling till storlek eller ras och frekvensen av axiella tumörer är ungefär densamma som skeletttumörer.
Hos hundar uppträder appendikulär osteosarkom i metafysen (på platsen för tillväxtplattorna) , ”nära knäet och bort från armbågen.” Ibland uppträder osteosarkom i siffrorna. Axiell osteosarkom kan förekomma i vilket ben som helst utanför benen (skalle, revben, ryggrad). Extraskeletala tumörer är sällsynta; hos människor förekommer de nästan uteslutande hos vuxna och oftast i huden. Hos hundar kan de uppstå var som helst, inklusive viscerala organ (lever, mjälte, hjärta), ögon etc.
Etiologi och riskfaktorer för osteosarkom
En viktig del av denna sjukdom hos hundar , och möjligen hos människor, verkar vara genetisk (dvs. ärftlig). Risk definieras mest exakt av kroppsmassa, även om det finns en direkt korrelation med storlek också. Hos barn ses osteosarkom ofta i släktingar med mutationer i retinoblastomkänslighetsgenen (RB-1), och denna risk präglas paternalt. Hos hundar finns det tydliga rasbenägenheter. En nyligen genomförd studie av Phillips och kollegor publicerade i Genomics (Phillips et al., 2007) visade att den smala ärftligheten i skotska hjorthundar var 0,69; med andra ord beror nästan 70% av orsaken på ärftliga egenskaper. Smal ärftlighet (h2) är andelen av den totala variationen på grund av genetiska faktorer. Det är inte förvånande att ärftliga faktorer står för en betydande del av risken i skotska hjorthundar. mer än 15% av hundarna från denna ras dör av osteosarkom. Den bäst passande modellen för arv av riskegenskaperna i skotska hjorthundar var en mendelisk huvudgen med dominerande uttryck. Vidare rapporterade Comstock och kollegor (Comstock et al., 2006) vid mötet 2006 Genes Dogs and Cancer (Chicago, IL). Det finns fyra regioner i genomet som verkar vara associerade med en ökad risk för osteosarkom hos Rottweilers, en annan ras där risken verkar vara större än vad som kan hänföras till enbart storlek (incidens uppskattad till mer än 12%).
Miljöfaktorer som ökar risken för osteosarkom inkluderar snabb tillväxt (därför har ”stora raser” valpmat minskat nivåer av tillgänglig energi för att öka den tid som behövs för dessa hundar för att uppnå sin fulla storlek och masspotential), kön (risken för män är 20 – 50% större), och metallimplantat för att fixera frakturer. Kroniska trauma och mikroskopiska frakturer har föreslagits som riskfaktorer, men detta är svårt att bevisa på ett slutgiltigt sätt. Det fanns en studie från David Waters-gruppen (Cooley et al., 2002), där undersökningsdata från ägare visade en ökad risk för att utveckla osteosarkom hos hundar som kastrerades eller kastrerades i en tidig ålder. Den relativa risken som uppskattades från denna studie var så hög som fyra gånger högre för hundar som kastrerades före ett års ålder än för intakta hundar. Glickmans grupp publicerade liknande data 1998 baserat på analys av fall i veterinärmedicinsk databas (Ru et al., 1998). Dessa studier genererade betydande debatt och oro bland veterinärer och ägare. Ändå har resultaten inte reproducerats konsekvent i andra stora befolkningsstudier (till exempel Phillips et al och Scottish Deerhounds). Även om dessa resultat kan ha ökat vissa ägares motvilja mot neutrala eller spayhundar, bör den möjliga 3-faldiga ökningen av risken för osteosarkom hos kvinnor placeras i sammanhang med den 80-260-faldiga minskade risken för bröstcancer genom tidig spaying, och den eventuella fyrfaldiga ökningen av risken hos män bör placeras i sammanhang av beteendeproblem, såsom territoriell aggression, roaming, markeringsbeteende och fysiologiska problem som prostatahyperplasi och testikelcancer som förekommer vanligare (eller exklusivt) hos intakta manliga hundar.
Naturhistoria av osteosarkom hos hundar
Det finns tre vanliga histologiska typer av osteosarkom: osteoblast, där tumörceller producerar stora mängder tumörosteoid; kondroblast, där tumörceller producerar brosk (kondroid) förutom en viss mängd tumörostoid (utan osteoid är diagnosen kondrosarkom); och fibroblast, där tumörceller huvudsakligen är fibroblaster och kan producera både kollagen och tumörosteoid. Sjukdomen är mycket metastaserad, med avlägsen spridning mestadels till lungor och andra platser i benet. Osteosarkom kan också metastasera till lymfkörtlar och organ i buken. Det metastatiska mönstret är liknande för hundar och människor.
Diagnos av osteosarkom hos hundar
Diagnos baseras på kliniska tecken, avbildning och biopsi. De kliniska tecknen för appendikulär osteosarkom sträcker sig från mild halthet med vissa tecken på smärta till patologiska frakturer. Tecken på axiell och extraskeletal osteosarkom är platsberoende. Imaging inkluderar röntgenundersökningar och kan kompletteras med magnetisk resonanstomografi (MRI) och / eller datortomografi (CT) och nukleär scintigrafi. Avbildningsstudier bör inkludera det primära tumörstället och vanliga metastasställen. Radiografiska tecken på osteosarkom kan sträcka sig från svår lys till allvarligt sklerotiska (ökad densitet eller härdning) skador med ny benbildning. Det är vanligtvis förlust av trabekulär (inre) detalj och otydlig avgränsning av tumören, associerad mjukdelssvullnad, lys av den yttre gränsen (cortex) och sprudlande periosteala reaktioner som bildar den så kallade ”Codmans triangel”. Även om detta ses vanligt är det inte alltid närvarande och bör inte betraktas som den viktigaste avgöraren för att ställa eller utesluta en diagnos. Osteosarkom korsar sällan ledutrymmet, förutom en ovanlig typ av nekrotiserande osteosarkom i tibia som ses hos skotska terrier och andra mindre hundar. , eftersom vilken region som helst av osteoblastisk (bentillväxt eller ombyggnad) aktivitet kommer att identifieras (dvs. artrit). Kärnscintigrafi är användbar för att bestämma omfattningen av primär tumörinvolvering. Fin nålaspirationscytologi används ofta som ett komplement för att bekräfta en röntgendiagnos. Cytologi ensam är i allmänhet inte tillräckligt för att göra en definitiv diagnos, men närvaron av ”flaggceller” med eosinofilt material, granulära celler och variabel cellstorlek och form kan stödja diagnosen. Definitiv diagnos kräver en biopsi, som kan erhållas genom en öppen snittbiopsi, en trefinbiopsi eller en Jamshidi benmärgsbiopsinål. Diagnosnoggrannheten är nästan 100% för öppna biopsier, ~ 95% för trefin och > 90% för Jamshidi-nålbiopsier. Biopsier bör erhållas från lesionens centrum, och om en lemsparande procedur väljs bör kirurgen som utför operationen utföra biopsi när det är möjligt.
Patologen kommer att definiera celltyp (osteoblastisk, kondroblastisk, fibroblastisk, blandad), grad (pleomorfism, proliferativ fraktion, etc.) och verifiera förekomsten av tumörosteoid, vilket är diagnostiskt.Andra bekräftande tester kan inkludera immunhistokemi, färgning för osteokalcin, osteonektin och alkaliskt fosfatas (ALP).
Staging and Prognosis for Canine Osteosarcoma
Staging använder ”TNMG” (tumör, nod , metastas, klass) -system. Steg I inkluderar låggradiga tumörer (G1) utan tecken på metastaser; steg II inkluderar högkvalitativa tumörer (G2) utan metastasering; och steg III inkluderar hundar med metastaserande sjukdom. Substeg ”a” och ”b” återspeglar intramedullära lesioner (T1) respektive lokal extramedullär spridning (T2). De flesta hundar med osteosarkom diagnostiseras i steg IIb.
Hos barn är platsen för primärsjukdom prognostisk med tumörer i den distala extremiteten som ger den bästa prognosen, tumörer i den distala lårbenet som bär mellanprognos och tumörer i det axiella skelettet bär den värsta prognosen. Hos hundar har tumörer i underkäken och skulderblad den bästa prognosen med en medianöverlevnad på ~ 18 månader, appendikulära tumörer har en mellanprognos med en medianöverlevnad på ~ 11 månader, tumörer i ryggraden och skallen har en sämre prognos med en medianöverlevnad på ~ 6 månader och extraskeletala tumörer bär den värsta prognosen med en medianöverlevnad på ~ 2 månader.
Tumörstorleken är prognostisk (ju större tumören är, värsta prognosen), liksom åldern (yngre hundar gör värre). Serum ALP-nivåer är också prediktiva. Hundar med preoperativa nivåer av ALP > 110 U / L har en sämre prognos än hundar med ALP
Behandling av osteosarkom hos hundar
Osteosarkom hos hundar är en behandlingsbar, men i allmänhet inte botad sjukdom. Till och med nu går beslutet vanligtvis ner på ”ben eller liv”. Överlevnadstider på cirka 1 år (eller cirka 10% av en livstid) uppnås för 50% av hundar med osteosarkom som behandlas med den aktuella vårdstandarden (~ 50% av fallen), och vissa hundar kan överleva 5-6 år efter diagnos . Vårdstandarden är kirurgi (amputation av lemsparande kirurgi) med adjuvant kemoterapi. Valet av läkemedel mot kemoterapi verkar inte ha någon stor inverkan på överlevnaden, så förväntad toxicitet, livskvalitet och kostnad tenderar att vara drivande faktorer. För närvarande är det läkemedel som valts i de flesta fall karboplatin. Kemoterapi rekommenderas endast när den primära tumören avlägsnas. Det är ineffektivt i fall som inte är kirurgiska kandidater. Det är viktigt att notera att denna tumör inte svarar bra på andra behandlingar och att allt annat än standardvård bör betraktas som palliativ. Inga växtbaserade eller ”alternativa” behandlingar, inklusive Artemisin, har visat effekt i kontrollerade kliniska prövningar.
Kirurgi är grundpelaren för lokal kontroll. I de flesta fall ger det omedelbar smärtlindring med hög funktion. Den enda kontraindikationen är dålig strukturell sundhet (inte storlek). Fallval och en erfaren kirurg (och återhämtningsteam) är viktiga. Sjukgymnastik och rehabilitering verkar förbättra livskvaliteten och både patient- och ägarnöjdhet. Kompletterande terapier som massage kan också vara till nytta. Komplikationer är vanligare med kirurgiska ingrepp i lemmarna, där infektion är den vanligaste biverkningen. Märkligt nog har hundar som får infektioner på det kirurgiska området och som svarar bra på antimikrobiell terapi bättre resultat än hundar som inte får infektioner. Detta har antagits vara sekundärt till aktivering av antitumörimmunrespons som en åskådareeffekt av svaret på infektionen.
Strålbehandling ger lokal kontroll och är palliativ. Användningen av strålterapi ger ingen extra fördel för den totala överlevnaden. I allmänhet finns det inga biverkningar och mer än 70% av de behandlade hundarna visar förbättringar, särskilt när det gäller smärta. Hundar som inte behandlas kirurgiskt har emellertid en mycket hög risk att utveckla patologiska frakturer. Ett tillvägagångssätt med stereotaktisk radiokirurgi (STS) anpassades nyligen för användning hos hundar och finns tillgängligt vid olika institutioner i USA (t.ex. University of Florida, Colorado State University och andra). Det är för tidigt att avgöra hur detta tillvägagångssätt kommer att jämföras med konventionell kirurgi eller lemsparande kirurgi.
Metastas är vanligt och nästan oundvikligt. Behandlingen kan innefatta lungmetastasektomi. Metastasbehandling rekommenderas endast om den primära tumören förblir i fullständig remission och om det bara finns 1 eller 2 knölar som kan detekteras i lungorna vid tre thoraxvyer. Resultaten från skanning av ben ska vara negativa. Medianöverlevnaden efter lungmetastasektomi kan vara upp till 6 månader, men utan procedur är överlevnaden vanligtvis mindre än 2 månader.
Andra adjuvansterapier har testats. Icke-specifik immunterapi med ett medel som kallas L-muramyl-tripeptid-fosfatidyletanolamin (L-MTP-PE eller 3-mifamurtid) som ett tillägg till amputation + cisplatin visade en medianöverlevnad på 14 månader med 40% av hundarna som överlevde 2 år (Kurzman et al., 1995).Denna förening testas igen som ett möjligt tillskott till den nuvarande vårdstandarden, och den har nyligen visat sig förbättra överlevnaden för barn med osteosarkom i kombination med standardvårdsterapi. Inga andra terapier har hittills visat något löfte, även om det finns många pågående kliniska prövningar med föreningar som aktiverar immunsystemet (TNF, FasL) eller riktade läkemedel (Rapamycin). Ett exempel på en sådan studie publicerades nyligen (Paoloni et al., 2009), och även om förbättring av vårdstandarden var marginell, dokumenterar den infrastrukturen som är tillgänglig för att undersöka nya metoder för denna sjukdom.
Framtid för förebyggande, diagnos och terapi
Pågående arbete med stöd av AKC Canine Health Foundation, National Institutes of Health och andra myndigheter avvecklar snabbt riskfaktorer, kausalitet och potentiella nya mål för behandling av bencancer . Rapporter från två grupper (Gavin et al från Minnesota (Gavin et al., 2009) och Duval et al från Colorado (Duval et al., 2009)) vid 5th Genes Dogs and Cancer Meeting 2009 (Orlando, FL) visade gen -baserade signaturer som kunde skilja hundar utifrån respons på terapi eller övergripande överlevnadsresultat. Ytterligare förfining av detta arbete kan leda till prediktiva tester som gör det möjligt för ägare att fatta välutbildade beslut om behandling, baserat på sannolikheten att deras hund hade en tumör som sannolikt skulle svara (eller inte) på konventionell operation plus adjuvant kemoterapi. Data från Gavin kompletterar publicerade resultat av Thomas et al (Thomas et al., 2009) som visar att en hunds genetiska bakgrund (ras) inte bara påverkar risken för att utveckla en tumör utan också tumörbeteende. Innovativa tillvägagångssätt som använder genbaserad immunterapi och riktade terapier visar också löfte om att förbättra resultatet för denna sjukdom. Och slutligen, nyligen publicerade såväl som snart publicerade verk från ett långsiktigt samarbete mellan vår grupp och Breen-gruppen, liksom andra (Selvarajah et al., 2009) visar anmärkningsvärd likhet i hund- och mänskliga osteosarkom. på molekylär nivå. Dessa data kommer att ytterligare validera möjligheterna att utveckla nya behandlingar som samtidigt förbättrar hälsan och välbefinnandet för våra hundar och våra barn.
Comstock, K.E. et al. (2006). Regioner av hundgenomet associerat med osteosarkom identifieras av en helgenoms fallkontrollföreningsstudie. Konferensbidrag vid: Genes Dogs & Cancer: Fourth International Canine Cancer Conference (Chicago, IL, International Veterinary Information Services).
Duval, D.L. et al. (2009). Molekylära markörer för metastatisk progression och kemoterapeutisk resistens vid osteosarkom hos hund. Konferensbidrag vid: Genes Dogs & Cancer: Fifth International Canine Cancer Conference (Orlando, FL, International Veterinary Information Services).
Kurzman, I.D. et al. (1995). Adjuvant terapi för osteosarkom hos hundar: resultat av randomiserade kliniska prövningar med kombinerad liposominkapslad muramyl tripeptid och cisplatin. Clin Cancer Res 1, 1595-1601.
Paoloni, M.C. et al. (2009). Lanserar en ny preklinisk infrastruktur: jämförande onkologiprover konsortium riktad terapeutisk inriktning av TNFalpha mot cancer vaskulatur. PLoS ONE 4, e4972.
Ru, G. et al. (1998). Värdrelaterade riskfaktorer för osteosarkom hos hund. Veterinär J 156, 31-39.
Selvarajah, G.T. et al. (2009). Genuttrycksprofilering av hundos osteosarkom avslöjar gener associerade med korta och långa överlevnadstider. Mol Cancer 8, 72.
Thomas, R. et al. (2009). Påverkan av genetisk bakgrund på tumörkaryotyper: bevis för rasassocierade cytogenetiska aberrationer i hundens appendikulära osteosarkom. Kromosomres 17, 365-377.