Anti-TNF-α-terapier: de är alla desamma (är de inte?)

Utvecklingen av terapi mot tumörnekrosfaktor α (TNF-α) har varit en milstolpe i behandlingen av reumatoid artrit (RA) och visar sig vara lika viktigt vid andra inflammatoriska medierade tillstånd. De tre för närvarande licensierade biologiska anti-TNF-a-läkemedlen, etanercept, infliximab och adalimumab, har alla visat sig undertrycka sjukdomsaktivitet vid RA. De riktar sig alla mot samma molekyl – men är de egentligen bara mer av samma och är det verkligen nödvändigt med alla tre? När upptagningen av anti-TNF-α-terapi ökar runt om i världen blir dessa frågor alltmer ställda. Det blir emellertid också klart att dessa läkemedel har signifikanta skillnader, både in vitro och kliniskt. Att förstå dessa skillnader är naturligtvis viktigt för kliniken, men lika viktigt är uppskattningen att dessa läkemedel ger nya verktyg för att undersöka patogenesen av RA och andra inflammatoriska störningar och informera utvecklingen av nyare generationer av antiinflammatoriska läkemedel.

De två huvudstrategierna som används för att neutralisera TNF-a i nuvarande biologiska ämnen involverar monoklonal IgG-antikropp eller löslig TNF-a-receptor. Infliximab är en humaniserad monoklonal musantikropp, adalimumab en helt human monoklonal antikropp och etanercept en konstruktion som innefattar två humana p75 TNF-a-receptorer kopplade till Fc-delen av en monoklonal human antikropp. Dessa strukturella skillnader går långt för att förklara de många skillnaderna mellan dessa läkemedel in vitro och in vivo. Bindningsanalyser med användning av radioaktivt märkt TNF-a har avslöjat att infliximab binder både monomera (inaktiva) och trimera (aktiva) former av löslig TNF, medan etanercept är mer benägna att binda den aktiva trimera formen. Vidare bildar infliximab stabila komplex med lösligt TNF-a, medan etanercept tenderar att bilda relativt instabila komplex, vilket möjliggör dissociation av TNF-a och potentialen att bilda en reservoar för bindning av TNF-a. Etanercept ensam kan binda till och neutralisera lymfotoxin (TNF-β).

En annan viktig konsekvens av de strukturella skillnaderna mellan dessa läkemedel är det faktum att infliximab och adalimumab (men inte etanercept) fixar komplement, och därför kan lysera celler som uttrycker TNF-a på deras yta. Eftersom TNF-a initialt uttrycks på cellytan innan den klyvs av av TNF-a-omvandlande enzym kan ett brett spektrum av celler, inklusive T-celler, vara känsliga. Faktum är att preliminära rapporter verkar bekräfta detta in vivo, med en minskning av det absoluta antalet perifera CD4 + T-celler (som uttrycker interferon γ och TNF-α) hos patienter med ankyloserande spondylit behandlade med infliximab och en ömsesidig ökning med etanercept. Andra immunologiska skillnader mellan dessa medel har också observerats. Till exempel normaliseras den anergiska fenotypen av T-celler i RA vid behandling med anti-TNF-a-läkemedel in vitro, men ex vivo har detta endast rapporterats hos patienter som tar etanercept.

Anti-TNF-a-läkemedel används alltmer i andra inflammatoriska sjukdomar. Denna erfarenhet har visat att inte alla är effektiva i alla tillstånd. Medan RA är alla tre läkemedel mycket effektiva, finns det en tydlig klinisk fördel med Croix sjukdom och Behçets sjukdom med infliximab men inte etanercept. Omvänt, i kliniska prövningar för svår hjärtsvikt, förvärrade infliximab tillståndet medan etanercept inte gjorde det.

Orsakerna till dessa skillnader är okända. Det finns dock ett antal möjliga förklaringar. De höga läkemedelskoncentrationerna som enbart uppstår genom den intravenösa bolusen av infliximab kan vara viktiga vid Crohns sjukdom. Det är också möjligt att dessa medel har olika kapacitet att tränga in i tarmväggen. Det finns dock inga publicerade data som behandlar detta. förmågan hos infliximab och adalimumab (men inte etanercept) att lysera celler som uttrycker yt-TNF-a kan vara viktigt för att undertrycka det inflammatoriska svar som ligger bakom Crohns sjukdom. Hur som helst, dessa grundläggande skillnader i effektivitet ber om ytterligare arbete, med hjälp av dessa medel som verktyg för att ge avgörande insikter i de grundläggande patologiska mekanismerna. Alla är, som förväntat, förknippade med en ökning av infektionen, som kan vara allvarlig. Patienter som tar infliximab verkar dock ha en högre risk för infektion från histoplasmos, coccidiomycosis eller reaktivering av tuberkulos (TB), även om detta hävdas. Fall av TB rapporterades också i de tidiga studierna av adalimumab, särskilt vid högre doser än de som sedan licensierades, vilket tyder på en dos-respons-effekt.Anledningarna till detta förblir oklara, men det är möjligt att de monoklonala anti-TNF-a-antikropparna stör deras granulombildning på ett sätt som är fördelaktigt vid Crohns sjukdom men skadligt vid reaktivering av TB, medan etanercept inte har någon av dessa effekter. Den potentiella risken för återaktivering av mykobakteriella infektioner är en särskilt orsak till oro i utvecklingsländer, där det finns en mycket högre börda för kronisk infektion.

Valet av biologisk behandling för RA kan pragmatiskt bero på ett antal faktorer, inklusive patientpreferens, tolerabiliteten för metotrexat och infusionsanläggningar i dagfallet. Eftersom en direkt jämförelse från huvud till huvud inte är sannolik, är det svårt att avgöra om ett biologiskt läkemedel fungerar bättre än en annan i RA. Preliminära studier har försökt ta itu med detta. Den svenska observationsstudien rapporterade till exempel ett lägre avfall och högre effekt med avseende på ACR 20 och 50 hos patienter som tar etanercept jämfört med infliximab. Men som med alla observationsstudier finns det många förvirrande variabler och det är viktigt att inte övertolka detta. På liknande sätt har metaanalyser antydit antingen att de tre anti-TNF-a-terapierna antingen är lika effektiva vid RA eller att det finns blygsamma fördelar till förmån för etanercept jämfört med infliximab eller adalimumab. Dessa studier har emellertid hittills bara publicerats i abstrakt form.

Anekdotisk erfarenhet i många stora centra, inklusive våra, har visat att vissa patienter med RA (och andra inflammatoriska autoimmuna sjukdomar) kan svara på en anti -TNF-α-medel men inte en annan på vad som verkar vara ett idiosynkratiskt sätt. Dessa observationer är både viktiga och spännande. De föreslår att patienter som misslyckas med ett anti-TNF-α-läkemedel fortfarande kan dra nytta av ett annat (även om ökande erfarenhet tyder på att endast en minoritet kommer att dra nytta av en sådan växling). Bland många potentiella faktorer är en med åtminstone några stödjande bevis en ny rapport från en patient som svarade på etanercept efter att ha misslyckats med infliximab och som hade ett betydande uttryck för lymfotoxin vid synovial biopsi. I detta fall är förmågan hos etanercept men inte infliximab att neutralisera lymfotoxin en övertygande förklaring.

Tillkomsten av anti-TNF-α-läkemedel har verkligen varit ett stort framsteg i behandlingen av inflammatorisk artrit, ny era för reumatologi. Dessa läkemedel är effektiva, men det råder ingen tvekan om att de skiljer sig åt på många viktiga sätt – från struktur, genom farmakokinetik till kliniska egenskaper. Att förstå skillnaderna mellan dessa läkemedel i laboratoriet är en viktig utmaning för framtiden, inte bara för att förklara deras skillnader i kliniska miljöer, utan också för att stimulera nya program för läkemedelsupptäckt och utveckling, vilket kan leda till nyare generationer av ännu mer effektiva terapier .

RJM har fått sponsring för att delta i möten och forskningsfinansiering från och / eller agerat rådgivande till ett antal läkemedels- och bioteknikföretag som är involverade i utveckling eller tillverkning av reumatiska terapier. De andra författarna har förklarat inga intressekonflikter.