Terapii anti-TNF-α: toate sunt la fel (nu-i așa?)

Dezvoltarea terapiei cu factor de necroză antitumorală α (TNF-α) a reprezentat o etapă importantă în tratamentul artritei reumatoide (RA) și se dovedește la fel de importantă în alte afecțiuni mediate inflamatorii. S-a demonstrat în mod clar că cele trei medicamente biologice anti-TNF-α licențiate, etanercept, infliximab și adalimumab, suprimă activitatea bolii în RA. Toate vizează aceeași moleculă – dar sunt cu adevărat mai mult la fel și, într-adevăr, sunt necesare toate cele trei? Pe măsură ce absorbția terapiei anti-TNF-α crește în întreaga lume, aceste întrebări sunt din ce în ce mai ridicate. Cu toate acestea, devine clar că aceste medicamente posedă diferențe semnificative, atât in vitro, cât și clinic. Înțelegerea acestor diferențe este, desigur, importantă pentru clinică, dar la fel de importantă este aprecierea faptului că aceste medicamente oferă noi instrumente pentru a investiga patogeneza RA și a altor tulburări inflamatorii și pentru a informa dezvoltarea generațiilor mai noi de medicamente antiinflamatoare.

Cele două strategii principale utilizate pentru a neutraliza TNF-α în produsele biologice actuale implică anticorp IgG monoclonal sau receptor TNF-α solubil. Infliximab este un anticorp monoclonal umanizat de șoarece, adalimumab un anticorp monoclonal complet uman și etanercept o construcție cuprinzând doi receptori p75 TNF-a umani cuplați la porțiunea Fc a unui anticorp uman monoclonal. Aceste diferențe structurale contribuie mult la explicarea diferențelor dintre aceste medicamente in vitro și in vivo. Testele de legare utilizând TNF-a marcat radioactiv au relevat că infliximab leagă atât formele monomerice (inactive), cât și cele trimerice (active) ale TNF solubil, în timp ce etanerceptul este mai probabil să lege forma trimerică activă. Mai mult, infliximab formează complexe stabile cu TNF-α solubil, în timp ce etanercept tinde să formeze complexe relativ instabile, permițând disocierea TNF-α și potențialul de a forma un rezervor pentru legarea TNF-α. Etanercept singur este capabil să se lege și să neutralizeze limfotoxina (TNF-β).

O altă consecință importantă a diferențelor structurale dintre aceste medicamente este faptul că infliximab și adalimumab (dar nu etanercept) fixează complementul și, prin urmare, poate liza celule care exprimă TNF-α pe suprafața lor. Deoarece TNF-a este inițial exprimat pe suprafața celulei înainte de a fi scindat de enzima de conversie TNF-α, o gamă largă de celule, inclusiv celule T, poate fi susceptibilă. Într-adevăr, rapoartele preliminare par să confirme acest lucru in vivo, cu o scădere a numărului absolut de celule T CD4 + din sânge periferic (care exprimă interferon γ și TNF-α) la pacienții cu spondilită anchilozantă tratați cu infliximab și o creștere reciprocă cu etanercept. Au fost observate și alte diferențe imunologice între acești agenți. De exemplu, fenotipul anergic al celulelor T în RA se normalizează atunci când este tratat cu medicamente anti-TNF-α in vitro, dar ex vivo, acest lucru a fost raportat doar la pacienții care iau etanercept.

Medicamente anti-TNF-α sunt utilizate din ce în ce mai mult în alte boli inflamatorii. Această experiență a dezvăluit că nu toate sunt eficiente în orice condiție. În timp ce în RA toate cele trei medicamente sunt extrem de eficiente, în boala Crohn și boala Behçet există un beneficiu clinic clar cu infliximab, dar nu cu etanercept. În schimb, în studiile clinice pentru insuficiență cardiacă severă, infliximab a agravat starea, în timp ce etanercept nu.

Motivele care stau la baza acestor diferențe sunt necunoscute. Cu toate acestea, există o serie de explicații posibile. Concentrațiile mari de medicamente care rezultă numai din bolusul intravenos al infliximabului pot fi importante în boala Crohn. Este, de asemenea, posibil ca acești agenți să aibă capacități diferite de a pătrunde în peretele intestinal. Cu toate acestea, nu există date publicate care să abordeze acest lucru. capacitatea infliximab și adalimumab (dar nu etanercept) de a liza celulele care exprimă TNF-α de suprafață poate fi importantă în suprimarea răspunsului inflamator care stă la baza bolii Crohn. Oricum, aceste diferențe fundamentale de eficacitate cer lucrări suplimentare, folosind acești agenți ca instrumente pentru a oferi informații esențiale asupra mecanismelor patologice de bază.

Terapiile anti-TNF-α au profiluri de efecte secundare diferite. Toate sunt asociate, așa cum era de așteptat, cu o creștere a infecției, care poate fi gravă. Cu toate acestea, pacienții care iau infliximab par să aibă un risc mai mare de infectare cu histoplasmoză, coccidiomicoză sau reactivarea tuberculozei (TBC), deși se susține acest lucru. Cazurile de TBC au fost raportate și în studiile timpurii ale adalimumab, în special la doze mai mari decât cele care au fost ulterior autorizate, sugerând un efect doză-răspuns.Motivele pentru acest lucru rămân neclare, dar este posibil ca, în virtutea capacității lor de a fixa complementul, anticorpii monoclonali anti-TNF-α interferează cu formarea granulomului într-un mod care este benefic în boala Crohn, dar dăunător în reactivare. riscul potențial de reactivare a infecțiilor micobacteriene este o cauză specială de îngrijorare în țările în curs de dezvoltare, unde există o sarcină mult mai mare a infecției cronice.

tratamentul biologic pentru RA poate depinde în mod pragmatic de o serie de factori, inclusiv preferința pacientului, tolerabilitatea metotrexatului și facilitățile de perfuzie de zi cu zi. Deoarece nu este probabilă o comparație directă cap la cap, este dificil să se determine dacă un medicament biologic funcționează mai bine decât altele în RA. Studiile preliminare au încercat să abordeze acest lucru. Studiul observațional suedez, de exemplu, a raportat o rată mai scăzută a abandonului și o eficacitate mai mare în ceea ce privește ACR 20 și 50 la pacienții care au luat etanercept comparativ cu infliximab. Cu toate acestea, la fel ca în cazul oricărui studiu observațional, există multe variabile confuzive și este important să nu suprainterpretăm acest lucru. În mod similar, meta-analizele au sugerat fie că cele trei terapii anti-TNF-α sunt fie la fel de eficiente în RA sau că există beneficii modeste în favoarea etanerceptului comparativ cu infliximab sau adalimumab. Cu toate acestea, aceste studii au fost publicate până acum doar în formă abstractă.

Experiența anecdotică în multe centre mari, inclusiv în ale noastre, a arătat că unii pacienți cu RA (și alte tulburări autoimune inflamatorii) pot răspunde la un -Agent TNF-α, dar nu altul în ceea ce pare a fi o manieră idiosincratică. Aceste observații sunt atât importante, cât și interesante. Ei sugerează că pacienții care nu utilizează un medicament anti-TNF-α pot beneficia în continuare de un altul (deși experiența în creștere sugerează că doar o minoritate va beneficia de un astfel de schimb). Printre mulți factori potențiali, unul cu cel puțin unele dovezi de susținere este un raport recent al unui pacient care a răspuns la etanercept după ce nu a primit infliximab și care a avut o expresie considerabilă a limfotoxinei pe biopsia sinovială. În acest caz, capacitatea etanerceptului, dar nu și a infliximabului de a neutraliza limfotoxina este o explicație convingătoare.

Apariția medicamentelor anti-TNF-α a fost cu siguranță un progres major în tratamentul artritei inflamatorii, anunțând o nouă eră pentru reumatologie. Aceste medicamente sunt eficiente, dar nu există nici o îndoială că diferă în multe moduri semnificative – de la structură, prin farmacocinetică la proprietăți clinice. Înțelegerea diferențelor dintre aceste medicamente în laborator este o provocare importantă pentru viitor, nu doar pentru a explica diferențele lor în mediile clinice, ci și pentru a stimula noi programe de descoperire și dezvoltare a medicamentelor, care pot duce la generații mai noi de terapii și mai eficiente. .

RJM a primit sponsorizare pentru a participa la reuniuni și finanțare pentru cercetare de la și / sau a acționat în calitate de consultanță pentru o serie de companii farmaceutice și biotehnologice implicate în dezvoltarea sau fabricarea terapiilor antireumatice. Ceilalți autori nu au declarat conflicte de interese.