Terapia cu celule T CAR remodelată reduce efectele secundare în primul studiu clinic

20 februarie 2020, de către personalul NCI

Pe parcursul mai multor decenii, oamenii de știință NCI au pus bazele extinse pentru un roman tratament care în cele din urmă va deveni axicabtagene ciloleucel (Yescarta), o terapie cu celule T CAR pentru adulții cu limfom.

În timp ce terapia poate duce la remisii de lungă durată pentru unii pacienți cu cancer foarte avansat, poate provoca, de asemenea, efecte secundare neurologice, cum ar fi probleme de vorbire, tremurături, delir și convulsii. Unele efecte secundare pot fi severe sau fatale.

Așadar, în 2017, cercetătorii NCI și-au modificat designul original de celule T CAR cu scopul de a crea o terapie mai sigură și mai eficientă. Acum, rezultatele primului studiu clinic al celulelor T remodelate CAR sugerează că acestea ar fi putut atinge o parte din obiectivul lor.

Noua terapie a provocat mult mai puține efecte secundare neurologice decât terapia inițială făcută într-un studiu anterior, totuși a fost la fel de eficient. Descoperirile au fost raportate pe 20 ianuarie în Nature Medicine.

„Este remarcabil faptul că din 20 de pacienți din acest studiu, doar unul a avut efecte secundare neurologice severe”, a declarat investigatorul asociat Jennifer Brudno, MD, de la NCIs Center for Cancer Research.

„Acest lucru pare a fi un progres semnificativ în înțelegerea noastră actuală a modului în care funcționează celulele T CAR și cum putem face o T CAR mai sigură”, a spus David Maloney, MD, Ph.D. director al imunoterapiei celulare pentru Fred Hutchinson Cancer Research Center, care nu a fost implicat în studiu.

Cu toate acestea, studiul este limitat de numărul mic de pacienți implicați și timpul relativ scurt de timp rezultatele pacienților au fost urmărite, a adăugat el.

Celulele T obțin un CAR nou

Terapia cu celule T CAR implică armarea propriilor celule T ale pacientului (un tip de celule albe din sânge) cu o proteină specializată numită CAR sau himerică receptorul antigenului. Acest receptor ajută celulele T să găsească și să distrugă cancerul persoanei.

CAR-ul remodelat al echipei NCI este diferit de original în câteva moduri. De exemplu, au fost înlocuite două secțiuni (numite domenii balama și transmembrană) din CAR-ul original. Și o altă secțiune care consta inițial dintr-un fragment proteic găsit la șoareci a fost schimbată cu un fragment similar găsit la oameni. Dar, la fel ca originalul, noul CAR vizează și CD19, o moleculă care studiază suprafața celulelor limfomului.

În studiile anterioare de laborator, cercetătorii au descoperit că celulele T înarmate cu noul CAR au încetinit creșterea tumorilor la șoareci. Și în comparație cu celulele CAR originale, noile celule CAR au produs niveluri mai scăzute de substanțe numite citokine.

Oamenii de știință nu înțeleg pe deplin modul în care celulele T CAR produc efecte secundare neurologice, dar citokinele pot fi parțial vina. Citokinele sunt, de asemenea, vinovate pentru sindromul de eliberare a citokinelor, un alt efect secundar care poate pune viața în pericol al terapiei cu celule T CAR.

Cu aceste rezultate promițătoare, echipa a avansat cu un prim studiu la om asupra celulelor CAR remodelate.

Mai puține citokine, mai puține efecte secundare neurologice

n noul studiu, dr. Brudno și colegii ei au administrat noua terapie cu celule T CAR la 20 de pacienți cu limfom cu celule B.

În general, patru pacienți (20%) au prezentat o anumită toxicitate neurologică: Trei au avut efecte ușoare și unul (5%) a prezentat efecte severe care au dispărut rapid după tratamentul cu un steroid (medicament care reduce sistemul imunitar) ).

Într-un studiu anterior al terapiei originale cu celule T CAR care implica 22 de persoane cu limfom cu celule B, 17 (77%) au prezentat o anumită toxicitate neurologică – inclusiv 11 pacienți (50%) care au prezentat simptome severe.

Doi pacienți (10%) în noul studiu și patru (18%) în studiul anterior au prezentat sindromul sever de eliberare de citokine. „Pare favorabil că este similar, dar este dificil de spus dacă este cu siguranță mai puțin frecventă” cu noua terapie, a spus dr. Brudno.

Nivelurile de citokine au fost mai mici în sângele pacienților tratați cu noua terapie oamenii de știință au descoperit că la pacienții care au primit terapia inițială, ceea ce ar putea explica de ce noua terapie a cauzat mai puține efecte secundare neurologice, au scris aceștia.

În ambele studii, cercetătorii au folosit aceleași metode pentru a evalua severitatea de toxicitate neurologică și sindrom de eliberare de citokine, a remarcat dr. Brudno.

Și, deși există și alte similitudini între cele două studii – de exemplu, acestea au fost realizate în aceeași unitate – este dificil să comparăm rezultatele studiilor independente, a spus ea.

Celulele CAR T care se lipesc

O problemă cu terapiile actuale cu celule T CAR este că celulele nu durează foarte mult în corpul pacientului. Acest lucru se datorează parțial faptului că sistemul imunitar uman poate vedea proteinele de șoarece ca fiind necunoscute și distruge celulele T CAR.

O parte din obiectivul echipei a fost de a crea celule T CAR care se lipesc sau persistă mai mult timp. Ei au argumentat că celulele T cu un CAR format din toate proteinele umane ar putea dura mai mult decât celulele cu un CAR care conține proteine de șoarece.

Dacă sistemul imunitar al pacientului ignoră un CAR format din proteine umane, atunci celulele T CAR ar putea dura mai mult și să fie mai eficiente, a explicat dr. Brudno.

Acesta poate fi cazul pentru noua terapie. La o lună după primirea tratamentului, au existat niveluri mai ridicate de celule T CAR în sângele pacienților care au primit noua terapie decât la cei tratați cu terapia inițială.

Aceste constatări sunt „încurajatoare” și ar trebui să fie explorate în studiile viitoare, a spus dr. Maloney.

Deși noile celule T CAR par să persiste mai mult decât celulele T CAR originale, acestea nu par să fie mai eficiente. În ambele studii, mai mult de jumătate (55%) dintre participanți au intrat în remisie completă.

Dar este „încurajator” să vedem „o eficacitate foarte bună pentru acest produs cu celule T CAR, pe lângă toxicitatea redusă”, a spus dr. Brudno a spus.

O reproiectare informativă

Terapia cu celule T CAR poate duce la o gamă diversă de efecte neurologice, variind de la foarte ușoare la severe și care pun viața în pericol, a explicat dr. Brudno.

Aceste reacții adverse sunt asociate cu toate terapiile disponibile cu celule T CAR disponibile în prezent – două care sunt aprobate de FDA și alta în așteptarea aprobării FDA – a remarcat dr. Maloney. ratele de toxicitate neurologică severă au variat de la 5% la 50%.

Alte studii clinice testează terapiile cu celule T CAR care au fost, de asemenea, reproiectate pentru a fi mai sigure, a remarcat dr. Maloney. Noul studiu NCI identifică aspecte ale designului de celule T CAR care nu erau cunoscute anterior pentru a afecta toxicitatea neurologică, a spus el.

„Dar modul în care traduceți acest lucru într-un produs comercial nou sau actualizați produsul comercial este o întrebare complet diferită”, a spus el. Fabricarea unei terapii cu celule T CAR pentru fiecare pacient este un proces complex și costisitor care se poate face doar la facilități foarte specializate.

Deocamdată, echipa NCI, condusă de James Kochenderfer, MD, se concentrează pe efectuarea de studii clinice ale diferitelor terapii cu celule T CAR pentru persoanele cu un alt tip de sânge cancer, mielom multiplu.