O formulă pentru prezicerea calciului corectat la pacienții cu hemodializă

Rezumat

Context. Formula convențională de corecție a calciului (calciu total corectat (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02) se aplică în general pentru estimarea calciului seric la pacienții cu hemodializă (HD), în ciuda faptului că nu a fost derivat sau validat într-o populație HD. O nouă formulă a fost derivată și validată pentru calciu seric corectat la pacienții cu HD.

Metode. Calciu total (TCa), calciu ionizat (iCa 2+), magneziu, fosfat, albumină și bicarbonat au fost colectate de la 60 de pacienți HD pentru a obține formula. A fost apoi examinat un set de validare de 237 de pacienți HD stabili, iar subiecții au fost clasificați ca hiper-, hipo- și normocalcemic pe baza iCa 2+. Acordul noii formule a fost calculat cu iCa 2+ ca standard de aur, utilizând coeficientul de corelație intraclasă (ICC). Aceasta a fost comparată cu acordul dintre iCa 2+ și următoarele: calciu seric total necorectat (TCa), formula de corecție convențională, formula Orrell și formula Clase.

Rezultate. Folosind regresia liniară multiplă s-a obținut următoarea formulă: calciu total corectat (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01. Noua formulă avea un acord superior în comparație cu toate celelalte formule. A existat un acord statistic semnificativ mai mare între noua formulă și iCa 2+ în comparație cu formula convențională (P < 0.01). Cu toate acestea, noua formulă nu a depășit în mod semnificativ formula Orrell, formula Clase sau calciu total.

Concluzii. Utilizarea noii noastre formule simple ar trebui să permită luarea unor decizii mai adecvate în comparație cu formula convențională din populația HD extrem de complexă.

Introducere

Reglarea calciului și homeostazia sunt importante în gestionarea clinică a pacienților cu boală renală în stadiu final în hemodializă (HD). Atât hiper- cât și hipocalcemia au fost identificate ca predictori independenți ai mortalității la pacienții cu HD. Cu toate acestea, măsurarea unui nivel seric de calciu nu este atât de ușoară pe cât ar putea părea mai întâi; în timp ce calciu seric total (TCa) poate fi măsurat, fracția ionizată care nu este legată de proteine este biologic activă. Calciul ionizat (iCa 2+) nu este nici ușor, nici de rutină măsurat în toate laboratoarele. Astfel, au fost obținute o serie de formule pentru a estima iCa 2+ sau calciu total „corectat” (TCa corr) din TCa.

Ghidurile de practică clinică sugerează că calciu corectat să fie vizat în intervalul normal scăzut pentru pacienții cu HD. Din păcate, liniile directoare nu menționează ce ecuație de corectare a calciului ar trebui utilizată.

Comunitatea medicală a adoptat o formulă pentru corectarea calciului pe baza unui articol publicat în British Medical Journal de un autor anonim în 1977. Această formulă de corecție, TCa corr = TCa (mmol / L) + 0,02, a fost o simplificare brută care a combinat șapte publicații anterioare, deși este adesea atribuită incorect lui Payne și colab. . Această formulă a fost aplicată omniprezent în îngrijirea sănătății și este menționată în numeroase manuale și reviste medicale. De remarcat, studiul inițial al lui Payne exclude pacienții din secția de medicină renală. Numeroși autori au demonstrat performanța slabă a formulei Payne și a altor formule de corecție, în special atunci când sunt aplicate pacienților cu HD, comparativ cu standardul de aur al iCa 2+. , formula convențională continuă să fie aplicată pe scară largă pentru estimarea expunerii la calciu la pacienții cu HD. Dezvoltarea unei estimări simple și precise a calciului seric corectat în această populație de pacienți a fost extrem de dorită.

Obiectivul acestui studiu, prin urmare, urma să obțină și apoi să valideze o formulă nouă și simplă pentru a estima TCa corectată la pacienții cu HD. Un standard de aur de iCa +2 a fost comparat cu noua noastră formulă, precum și cu formula de corecție convențională, TCa necorectată, formula Orrell și Formula Clase. Am emis ipoteza că noua noastră formulă va depăși formula convențională.

Subiecte și metode

Acest experiment a fost împărțit în două părți următoare wing a sugerat linii directoare pentru dezvoltarea regulilor de predicție clinică. Prima a fost derivarea unei noi formule pentru calciu seric corectat și a doua a fost validarea noii formule într-un set de date independent.

Pacienți și analiza eșantionului

Probele de sânge au fost recoltate de la 297 de ambulatori cronici HD stabili la trei spitale de îngrijire terțiară. Setul de derivare a cuprins 60 de pacienți de la London Health Sciences Center, University Campus, Londra, Canada. Setul de validare a cuprins 237 de pacienți de la St. Josephs Health Center și London Health Sciences Center, Westminster Campus, Londra, Canada.Probele au fost colectate pre-dializă în zilele de testare biochimică lunară de rutină. Sângele venos arterializat a fost colectat fără un turnichet de la fistula sau grefa pacientului. Dacă pacientul avea un cateter tunat cu heparină, o probă inițială de sânge egală sau mai mare decât volumul cateterului a fost aruncată pentru a evita contaminarea. sângele a fost colectat în tuburi de heparină de litiu. Plasma a fost utilizată pentru măsurători de sodiu, potasiu, fosfat, magneziu, albumină și TCa, iar sângele integral a fost utilizat pentru iCa 2+, pH și CO 2 total (HCO −3). Eșantioane pentru iCa 2+ au fost transportate anaerob și pe gheață dacă nu urmau să fie testate în decurs de 20 de minute. iCa 2+ a fost măsurată folosind metoda electrodului ion-selectiv. Gama de referință de laborator pentru iCa 2+ este de 1,09-1,30 mmol / L și coeficientul de variație (CV) între zile a variat de la 1,1 la 3,3%. Testul de legare a colorantului bromcresol purpuriu (BCP) a fost efectuat pe plasma proaspătă pentru măsurarea albuminei. Atât calciul total, cât și albumina au fost măsurate cu ajutorul analizatorului LX20 Beckman Coulter. l intervalul de referință aborator pentru albumină este de 35-50 g / L, iar CV între zi a fost de 1,4-1,7%, iar pentru TCa este de 2,12-2,62 mmol / L, iar CV între zi a fost de 1,21-1,29%.

Analiza statistică

Folosind setul de derivare (n = 60), s-a efectuat regresie liniară multiplă în trepte cu eliminare înapoi pentru a determina efectul variabilelor explicative potențiale TCa, albumină, fosfat, magneziu și bicarbonat pe iCa 2+. În scopul simplificării, am presupus că corecția TCa a fost egală cu dublul iCa 2+, așa cum a fost considerat de alții. Astfel variabila dependentă a fost (2 × iCa 2+). Subiecții au fost clasificați ca hiper-, hipo- și normocalcemic pe baza intervalului de referință iCa 2+.

În calitate de medici, suntem mai interesați de gradul în care un pacient se abate de la normă, mai degrabă decât dacă o măsură dicotomizează corect un pacient ca fiind normal sau anormal. Astfel, pentru a evalua acordul dintre standardul aur și diferitele formule, am urmat metodologia lui Clase și colab. . Pentru a compara direct iCa 2+ cu valorile bazate pe formulă, mai întâi aveam nevoie pentru a normaliza datele. Pentru a face acest lucru, am presupus mai întâi că intervalele normale (iCa 2+: 1,09-1,30 mmol / L; TCa: 2,12-2,62 mmol / L) au reprezentat respectivul interval de încredere de 95%. Fiecare măsură a fost apoi convertită într-un scor zCa = (măsurat Ca – medie) / SD. Scorurile z au fost apoi comparate pentru a evalua cât de extremă a fost fiecare măsură din intervalul mediu / normal. Am folosit apoi coeficientul de corelație intraclasă (ICC) pentru a evalua nivelul de acord dintre fiecare dintre formule și iCa 2+. ICC-urile au fost comparate urmând metodologia descrisă de Donner și colab. pentru testarea egalității ICC dependente. De asemenea, prezentăm date despre numărul de pacienți care au fost clasificați greșit pentru fiecare dintre formulele testate. Prezentăm o însumare atât a falselor negative cât și a falselor pozitive pentru fiecare formulă folosind iCa 2+ ca standard de aur. Această valoare este apoi convertită într-un procent pentru a ne oferi procentul dezacord (sau 100% – procent de acord).

Rezultate

Derivare

În modelul original, calciu total, albumina, magneziu și fosfat au fost semnificativ asociate cu variabila dependentă la P < 0,05. Contribuția numerică a fosfatului și magneziului la ecuație a fost mică și, din motive de parsimonie, a fost construit un model care exclude aceste două variabile. Ecuația de regresie finală a fost (2 × iCa 2+) = 0,18 + 1,038 (TCa) – 0,0093 (albumină) (vezi Tabelul 1).

Validare

Valorile și intervalele medii pentru iCa 2+, TCa și albumină la cei 237 de subiecți care cuprind setul de validare sunt rezumate în Tabelul 2. Prevalența punctuală a hipercalcemiei în setul de validare, definit ca iCa 2+ > 1,30 mmol / L, a fost de 5,4%. Prevalența punctuală a hipocalcemiei, definită ca iCa 2+ < 1,09 mmol / L, a fost de 27%.

ICC-urile pentru formule comparate cu iCa 2+ sunt așa cum se arată în Tabelul 3. CPI a fost cel mai înalt cu noua formulă cu o valoare de 0,689 și a fost destul de slab pentru formula convențională 0,480. Cu toate acestea, formula Orrell, formula Clase și calciu total necorectat s-au format destul de bine, cu ICC de 0,668, 0,642 și respectiv 0,642. Niciun alt estimator nu a fost remarcat să funcționeze mai bine decât noua formulă. La evaluarea procentului de dezacord, noua formulă a continuat să depășească celelalte formule, așa cum se vede în Tabelul 4.

Corelația pentru formula convențională cu iCa 2+ a fost semnificativ mai mică decât noua formulă (P < 0.01). Cu toate acestea, noua formulă nu a depășit în mod semnificativ formula Orrell, formula Clase sau calciu total necorectat.

Discuție

De la primul algoritm realizat de McLean și Hastings în 1935, care a prezis un iCa 2+ corectat din calciu și proteine totale, au urmat numeroase formule în încercarea de a îmbunătăți această estimare. A fost raportată o relație semnificativă între albumina și calciu seric și, prin urmare, multe formule au ajustat calciu total pentru albumină. Dintre diferitele formule până în prezent, formula de modificare brută, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02, a fost cea mai larg aplicată. Acesta continuă să apară în literatura medicală, inclusiv în disciplina nefrologiei, în ciuda lipsei de validare la populațiile cu boală renală avansată. Goransson și colab. au sugerat abandonarea albuminei măsurători corecte de Ca datorită performanței sale slabe în comparație cu standardul auriu sau iCa 2+. Cu toate acestea, până când calciu iCa 2+ poate fi măsurat fără un impact semnificativ asupra resurselor, este posibil să nu fie adoptat pe scară largă.

Am derivat o formulă simplă, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01, pentru a estima nivelul de calciu la pacienții cu HD, utilizând un set de derivare de 60 de pacienți cu HD. Ulterior, ne-am validat formula într-un set independent de 237 de pacienți HD și am demonstrat superioritatea față de formula de corecție convențională, precum și o sugestie de performanță crescută în comparație cu formula Orrell, formula Clase și TCa necorectată. Acordul a fost cel mai mare între standardul aur și noua noastră formulă. Având în vedere intervalele variate de normal pentru iCa 2+ la diferite centre, am realizat o analiză de sensibilitate cu un interval de referință alternativ pentru iCa 2+ (1,15-1,35 mmol / l). Noua formulă a continuat să depășească toate celelalte formule. De fapt, cu această gamă de referință, s-a constatat că are un acord semnificativ mai mare cu standardul de aur decât formula convențională, precum și formula Clase.

Am ales iCa 2+ ca standard de aur și nu iCa 2+ corectat de pH. O mare parte din literatura recentă cu privire la acest subiect a sugerat că există un grad semnificativ de acidoză metabolică la pacientul cu dializă. Astfel, corectarea pH-ului va subestima concentrațiile reale de iCa 2+.

Cu referire specifică la populația HD, aplicabilitatea formulelor de corecție existente a intrat din ce în ce mai mult în discuție. Această populație este unică prin faptul că pacienții sunt adesea hipoalbuminemici și sunt supuși unei homeostazii de calciu modificate. Clase și colab. a analizat performanța diferitelor strategii de corecție la pacienții cu HD. Dintre cele patru formule examinate, doar formula Orrell a furnizat o predicție superioară a iCa 2+ decât TCa necorectată. Două dintre formule, inclusiv formula Payne originală nesimplificată, au supraestimat în mod constant iCa 2+ în timp ce formula de Orrell și colab. au avut tendința de a supraestima iCa 2+ la niveluri scăzute de albumină și de a subestima iCa 2+ la niveluri ridicate de albumină. Noua noastră formulă a depășit formula de corecție convențională, TCa necorectată, precum și formulele Orrell și Clase.

Este interesant de remarcat faptul că, la fel ca în studiul nostru, alte studii au arătat că TCa necorectat este de acord cu iCa 2+. O recenzie de Ladenson și colab. Dintre varietatea de pacienți, s-a constatat că, din 13 formule publicate care au corectat TCa pentru proteine, albumină și pH, niciuna, inclusiv formula originală Payne, nu a avut rezultate mai bune decât TCa necorectată singură. Studiul nostru, precum și Clase și colab. , a constatat că serul total necorectat este de acord cu iCa 2+ într-un grad similar cu celelalte formule de corecție. Acest lucru pune în discuție necesitatea de a corecta deloc albumina. În special, având în vedere că CPI pentru serul total necorectat nu a fost semnificativ diferit de cele mai performante formule.

Gradele variabile de hipoalbuminemie la populația HD pot contribui la inexactitatea formulelor de corecție anterioare. De fapt, Payne și alții au sugerat că formulele lor pot fi nesigure în stări cu nivel scăzut de albumină, cum ar fi sindromul nefrotic sau la niveluri extreme de calciu. Există o relație inversă între cantitatea de calciu legată de proteinele non-albumine și nivelurile serice de albumină. Mai exact, există o proporție mai mare de calciu legat de proteinele care nu se leagă de albumină pe măsură ce scade nivelurile de albumină. Formulele derivate de la pacienți într-o gamă restrânsă de niveluri de albumină ar supraestima corecția pentru albumină scăzută, nereușind să țină seama de această afinitate crescută a calciului față de proteinele non-albumine. Prin urmare, aceste formule vor tinde să supraestimeze calciul în stări hipoalbuminemice, cum ar fi insuficiența renală.

Formula noastră oferă, de asemenea, un avantaj metodologic față de formulele anterioare, deoarece colorarea BCP a fost utilizată pentru a măsura albumina versus verde bromcrezol (BCG). Dificultățile raportate cu utilizarea BCG includ legarea nespecifică cu globulinele și nivelurile fals ridicate de albumină în probele de ser care conțin heparină sau fibrinogen.De asemenea, câteva studii au demonstrat dificultățile de măsurare a albuminei folosind BCP în situații clinice specifice. Cu toate acestea, două studii de amploare la pacienții cu HD care au comparat măsurătorile de albumină prin BCP și BCG cu standardele de aur ale nefelometriei și imunoturbidimetriei au găsit o corelație mai bună a BCP cu standardele aurii respective. Carfey și colab. a arătat că utilizarea BCG a dus la supraestimarea sistematică a albuminei la pacienții cu HD, cu cele mai mari discrepanțe observate la pacienții hipoalbuminaemici cu HD. O posibilă explicație a erorii a fost sugerată creșterea legării nespecifice a altor proteine de BCG la pacienții uremici. Clase și colab. au sugerat o formulă de corecție, bazată pe 50 de pacienți HD stabili. Acești investigatori au folosit BCG pentru a măsura albumina, ceea ce ar putea explica performanța mai slabă din setul nostru de validare.

Concluzie

Formula de corecție pentru calciu seric TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02, care este în prezent utilizat pe scară largă, are un acord foarte slab cu standardul de aur al iCa 2+ la pacienții cu HD. Niciuna dintre formulele disponibile în prezent nu a fost derivată și validată ulterior în populația HD. Noua noastră formulă, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01, derivată independent și validată la pacienții HD pentru corectarea calciului seric pentru albumină, are ca rezultat un acord semnificativ mai bun cu iCa 2+ în comparație cu cea convențională formulă. Deși nu este semnificativ, formula noastră funcționează mai bine decât formula Orrell, formula Clase, precum și TCa necorectată. Recomandăm ca utilizarea formulei de corecție convenționale să fie abandonată la pacienții cu HD și sugerăm că utilizarea noii noastre și simple formule pentru corectarea calciului va permite luarea unor decizii mai adecvate în această populație extrem de complexă.

Dorim să mulțumim editorilor, examinatorilor, dr. Amit X Garg și dr. G Y Zou, pentru sfaturile și feedback-ul lor utile asupra manuscrisului.

Declarație privind conflictul de interese. Niciunul nu a declarat.