O fată cu scleroză osoasă și fractură

DESCRIEREA CAZULUI

O fetiță în vârstă de 5 ani, care s-a potrivit anterior și a fost prezentată la secția de urgență cu dureri de șold drept și șchiopătat în urma unei căderi minore din echipamentul de joacă. Imagistica cu raze X a confirmat prezența unei fracturi femurale, precum și a sclerozei difuze în sacru, pelvis și femurii proximați bilaterali (Fig. 1). Scanarea RMN a relevat stenoza ușoară a canalelor auditive, a canalelor optice și a foramenului magnum fără compresie neuronală. Scanarea DEXA (absorptiometrie cu raze X cu energie duală) a arătat o densitate osoasă semnificativ crescută, cu un scor z egal cu vârsta totală a corpului de +14. Aspiratul de măduvă osoasă era normal. Pacienta nu avea alte antecedente medicale semnificative și nu lua niciun medicament obișnuit. Nu au existat antecedente familiale notabile, dar mama ei are, de asemenea, o densitate minerală osoasă crescută. 1.

DISCUȚIE

Osul este un țesut dinamic care se află în continuă schimbare sau remodelare. Se compune din celule osoase specializate, matrice de țesut conjunctiv mineralizat și nemineralizat și spații, inclusiv cavitatea măduvei osoase, canalele vasculare, canaliculele și lacunele care conțin osteocite. Cele 2 tipuri principale de celule osoase sunt osteoblaste și osteoclaste (1).

Osteoblastele provin din celule stem mezenchimale multipotente și sunt responsabile pentru formarea osoasă. Osteoclastele sunt celule multinucleate derivate din precursorii mononucleari din linia mieloidă a celulelor hematopoietice. Activatorul receptorului ligandului factorului nuclear κ B (RANKL) și al factorului stimulator al coloniilor macrofage (M-CSF) sunt esențiali pentru dezvoltarea, funcționarea și supraviețuirea osteoclastelor (1). Osteoclastele complet diferențiate dizolvă mineralul osos și degradează matricea osoasă prin acidificare și digestie proteolitică (1, 2). Densitatea osoasă este dependentă de funcția relativă a osteoblastelor și osteoclastelor (1-3). Ratele ridicate sau scăzute de remodelare cu un dezechilibru între resorbție și formare pot fi asociate cu scăderea sau creșterea masei osoase. procesul de resorbție poate duce la oase dense (sclerotice). Au fost raportate mai multe cauze ale leziunilor osoase sclerotice difuze. Acestea includ afecțiuni hematologice (boli falciforme), tumori maligne (leucemie, boli mieloproliferative, boli metastatice ale oaselor), otrăvire chimică (fluor, plumb) și afecțiuni congenitale (osteopetroză, pirodisostoză) (4).

MOST DIAGNOSTIC PROBABIL

Bolile hematologice și tumorile maligne au fost excluse pe baza constatărilor clinice, hematologice și radiologice. Nu a existat o istorie evidentă care să sugereze otrăvirea chimică, iar concentrația de plumb din sânge a fost nedetectabilă. Prezența unei fracții crescute de CK-BB distinge osteopetroza de alte tulburări osoase sclerozante (5). Prezentarea în copilăria timpurie, fractura cu scleroză și canalul auditiv stenotic sugerează cu tărie un diagnostic al formei intermediare de osteopetroză. Cu toate acestea, nu este posibilă o diferențiere precisă între osteopetroza cu debut autosomal dominant (AD) cu debut tardiv (boala Albers-Schönberg). Deși nu s-au efectuat studii genetice, modificările biochimice cu LD și AST crescute sugerează foarte mult un canal clorură, mutație 7 (CLCN7) 8 sensibilă la tensiune (5).

OSTEOPETROZĂ

Osteopetroza este un grup rar eterogen clinic și genetic de tulburări moștenite caracterizat printr-o creștere marcată a densității osoase. Este cunoscută și sub denumirea de „boală a oaselor de marmură” sau boala Albers-Schönberg după radiologul german care a descris prima dată starea și descoperirile radiologice în 1904 (2-4).

Această boală este cauzată de diferențierea defectuoasă sau funcția osteoclastelor. Un număr de mutații au fost identificate ca fiind cauzatoare de osteopetroză la om.Multe forme de osteopetroză bogată în osteoclasti sunt cauzate de mutații ale genelor care exprimă proteinele implicate în procesul de acidificare a resorbției osoase (2). Principalele gene sunt subunitatea pompei de protoni specifice osteoclastelor, celula T, regulatorul imunitar 1, ATPaza, transportul H +, subunitatea V0 lizozomală A3 (TCIRG1) (codifică subunitatea a3 a ATPazei vacuolare), CLCN7 (codifică clorura specifică osteoclastului canal) și anhidrază carbonică II (CA2) (1-3). S-au descris forme rare de osteoclaste sărace la pacienții cu mutații genetice ale membrului superfamiliei factor 11 de necroză tumorală (TNFSF11, cunoscută și sub numele de RANKL) (2). Osteopetroza poate fi moștenită într-o manieră AD, autosomală recesivă (AR) sau recesivă legată de X (XR) (2).

Incidența bolii este estimată la aproximativ 1: 100 000-1 : 500 000 (4). Unele forme sunt mai frecvente decât celelalte și s-a raportat o incidență ridicată a formei AR în Costa Rica (3,4: 100 000) (2, 3).

Prezentarea clinică a osteopetrozei este foarte variabilă, variind de la asimptomatic până la fatal în copilărie. Pe baza vârstei și a caracteristicilor clinice, există 3 tipuri principale: AR infantil sau „malign”, AR intermediar și AD adult (2, 4). În literatura de specialitate au fost descrise mai multe alte forme rare de osteopetroză (2, 4).

Osteopetroza infantilă este o afecțiune rară, care pune viața în pericol. Pacienții prezenți în primele câteva luni de viață cu fracturi, osteomielită, macrocefalie, frânare frontală, statură scurtă (datorită creșterii osoase longitudinale afectate) și nazale înfundare datorată malformațiilor sinusului mastoidian și paranasal (4). Scleroza osoasă determină îngustarea cavității măduvei și insuficiența măduvei osoase cu pancitopenie și hepatosplenomegalie care pun viața în pericol datorită hematopoiezei extramedulare (2, 4). Dentiția întârziată și compresiile nervului cranian poate apărea și (4). Pacienții sunt expuși riscului de a dezvolta hipocalcemie și hiperparatiroidism secundar (2).

Pacienții cu osteopetroză intermediară sunt adesea asimptomatici la naștere, iar insuficiența măduvei osoase este rară. T hei se poate prezenta în timpul copilăriei cu fracturi frecvente, osteomielită, anemie ușoară până la moderată, defecte ale erupției dentare și compresie ocazională a nervului optic (2, 4).

Pacienții cu forma adultă de osteopetroză adesea prezenți în adolescență târzie sau maturitate cu complicații limitate în principal la sistemul osos. Prezentarea clinică poate fi foarte variabilă datorită penetranței reduse a fenotipului AD (6). Funcția lor de măduvă osoasă nu este de obicei compromisă. Se pot prezenta cu descoperiri radiologice, cum ar fi aspectul „osului în os” și scleroza focală a bazei craniului, bazinului și plăcilor vertebrale – vertebre „sandwich” și coloanei vertebrale „Rugger-jersey” (2, 4, 6, 7). Au fost descrise două tipuri distincte de osteopetroză AD, tipul I și tipul II, pe baza caracteristicilor clinice, biochimice și radiologice (4).

Diagnosticul de osteopetroză se bazează în principal pe constatări clinice și radiologice. Creșterea izoenzimei serice CK-BB și fosfatazei acide rezistente la tartrat (TRAP) pot fi utilizate în absența constatărilor radiologice tipice pentru a confirma diagnosticul în anumite subtipuri (de exemplu, AD tip II) (2, 8). Mecanismul exact pentru creșterea TRAP și CK-BB este încă de confirmat. Se postulează că aceste enzime sunt eliberate de osteoclaste în osteopetroză. Totuși, acest lucru s-ar putea datora creșterii dimensiunii și numărului osteoclastelor (în osteopetroza de tip II AD) sau a supraexprimării de către osteoclast ca răspuns la defectul osos resorbție sau derivate din alte țesuturi afectate de mutațiile genei subiacente (5, 8). S-au raportat, de asemenea, creșterea LD și AST serice, în special în prezența mutațiilor CLCN7 (5). Utilitatea altor markeri de fluctuație osoasă, cum ar fi C-telopeptida și procollagenul de tip 1 N-terminal propeptidă în diagnosticul de osteopetroză, nu este încă confirmată.

Vârsta de debut, tiparul moștenirii și prezența caracteristicilor asociate poate fi util pentru identificarea subtipului de osteopetroză. Testarea genetică poate fi utilizată pentru a confirma diagnosticul și subtipul la majoritatea pacienților. Identificarea subtipului este importantă pentru management și consiliere genetică, deoarece subtipurile au diferențe în prognostic (2).

În prezent, nu există un tratament definitiv pentru osteopetroză. Managementul este în principal de susținere și depinde de tipul bolii (2). Prognosticul este slab cu forma infantilă, spre deosebire de formele intermediare și AD ale osteopetrozei. Transplantul de celule stem hemopoeitice, interferonul γ, calcitriolul și steroizii au fost utilizați numai în anumite forme de osteopetroză infantilă recesivă autozomală (2, 9). Cu toate acestea, supravegherea multidisciplinară și tratamentul simptomatic al fracturilor, artritei și problemelor dentare pot fi necesare în alte forme ale bolii.

DISCREPANȚA ÎNTRE REZULTATELE CK-MB

CK este o enzimă citosolică dimerică compusă din 2 subunități (B și M) care catalizează fosforilarea reversibilă a creatinei de către ATP. Există 3 izoenzime principale ale CK: CK-MM, CK-MB și CK-BB, cu distribuție caracteristică în diferite țesuturi. CK-MM se distribuie în principal în mușchiul scheletic și mușchiul inimii; CK-MB se găsește în principal în mușchiul inimii (aproximativ 20%) și un procent foarte mic în mușchiul scheletic. Principala distribuție tisulară a CK-BB este creierul și mușchiul neted, dar este prezentă și în celulele neuronale, retină, rinichi și os. La o persoană sănătoasă, activitatea CK în ser se datorează aproape exclusiv CK-MM cu o cantitate mică de CK-MB.

Există mai multe metode analitice pentru identificarea și cuantificarea izoenzimelor CK. Electroforeza separă toate formele de izoenzime CK. Izoenzima CK-BB migrează către anod la pH 8,6, spre deosebire de CK-MM, care rămâne catodică până la punctul de aplicare (Fig. 2). Măsurarea CK-MB se poate face printr-o tehnică de imunoinhibiție („activitate”) sau printr-o metodă imunochimică utilizând anticorpi monoclonali („direct” sau „masă”) (10).

Model de electroforeză a izoenzimei CK.

Tehnica de imunoinhibiție măsoară activitatea catalitică a subunității B folosind un anticorp pentru a inhiba activitatea CK-M. Această tehnică presupune că izoenzima CK-BB este absentă în serul normal, iar activitatea măsurată a CK-B este din izoenzima CK-MB. În plus, deoarece subunitatea CK-B reprezintă doar o jumătate din activitatea CK-MB, rezultatul obținut este înmulțit cu 2 pentru a da o activitate „MB” totală.

La pacienții cu osteopetroză, cantitatea de CK-BB din ser nu mai este neglijată igibil. Spre deosebire de această măsurare a activității, testul de masă recunoaște doar dimerul MB deoarece nici CK-MM, nici CK-BB nu reacționează cu ambii anticorpi (10).

La acest pacient, activitatea CK-MB a fost măsurată folosind o tehnică de imunoinhibiție (reactivi de diagnosticare SENTINEL pe un analizor DxC Beckman Coulter). În prezența CK-BB crescută asociată cu osteopetroza, această tehnică a dat o activitate CK-MB fals ridicată. Acest lucru poate fi depășit folosind o metodă imunochimică pentru a măsura concentrația CK-MB sau electroforeza izoenzimei CK.

7 abrevieri non-standard

• AST

  aspartat aminotransferază

• LD

  lactat dehidrogenază

• ACP

  acid fosfatază

• CK

  creatin kinază

• RANKL

  activator al receptorului factorului nuclear lig B ligand

• M-CSF

  factor de stimulare a coloniei de macrofage

• AD

  autosomal dominant

• AR

  autosomal recesiv

• XR

  Recesiv legat de X

• TRAP

  acid rezistent la tartrat fosfatază.

8 gene umane

• CLCN7

  canal clorură , sensibil la tensiune 7

• TCIRG 1

  Celulă T, regulator imunitar 1, ATPază, transport H +, subunitate V0 lizozomală A3

• CA2

  anhidrază carbonică II

• TNFSF11

  membru 11 al superfamiliei factorului de necroză tumorală (cunoscut și sub numele de RANKL ).

Mulțumiri

Mulțumim lui Jennifer Burns, cercetător principal în spital, Departamentul de biochimie clinică, Spitalul Royal Prince Alfred, Camperdown, NSW, Australia, pentru că a oferit noi cu imaginea gelului de electroforeză CZ isoenzimă.