Norgestimate (Română)
PharmacodynamicsEdit
Norelgestromin, cunoscut și sub numele de 17β-deacetilnorgestimate, principalul metabolit activ al norgestimate.
Norgestimate este un promedicament rapid și complet convertit, în principal al norelgestromin (17β-deacetilnorgestimate sau levonorgestrel 3-oxime), dar și al levonorgestrel ( 3-ceto-17β-deacetilnorgestimate) într-o măsură mai mică (22 ± 6% dintr-o doză administrată sau aproximativ 40-70 µg) și de acetat de levonorgestrel (levonorgestrel 17β-acetat) în cantități foarte mici. Prin metaboliții săi activi, norgestimate are activitate progestogenă, efecte antigonadotrope, activitate androgenică foarte slabă și nicio altă activitate hormonală importantă.
Activitate progestogenă Editare
Norgestimate este un progestogen sau un agonist al receptorul de progesteron. Afinitățile relative de legare ale norgestimate și ale metaboliților săi activi pentru receptorul de progesteron în comparație cu promegestone (100%) sunt 15% pentru norgestimate, 10% pentru norelgestromin, 150% pentru levonorgestrel și 135% pentru levonorgestrel acetat. Datorită concentrațiilor lor scăzute, nu se crede că norgestimate și levonorgestrel acetat contribuie semnificativ la activitatea biologică a norgestimate. În plus, deși levonorgestrelul se leagă de receptorul de progesteron cu o afinitate mult mai mare decât norelgestromina, levonorgestrelul are o afinitate mare pentru globulina care leagă hormonul sexual (SHBG) (87% din cea a testosteronului), care îi poate limita activitatea, în timp ce norelgestromina nu se leagă către SHBG. Doza de norgestimat care inhibă ovulația este de 200 µg / zi.
Activitate androgenică Editați
În plus față de activitatea sa progestogenă, norgestimatul are activitate androgenică slabă. Cu toate acestea, medicamentul prezintă mai puțină activitate androgenă decât progestinele asociate cu 19-nortestosteron, cum ar fi levonorgestrel și noretisteronă. Norgestimate și norelgestromin au o afinitate neglijabilă pentru receptorul de androgen (ambele 0% din afinitatea metribolonului), în timp ce levonorgestrel are o afinitate considerabilă pentru receptorul de androgen (45% din cel al metribolonului). În plus față de lipsa lor de afinitate pentru receptorul de androgen, norgestimate și norelgestromin nu au practic nicio afinitate pentru SHBG și, prin urmare, nu înlocuiesc testosteronul din această proteină purtătoare (deși levonorgestrel se leagă încă cu afinitate mare la SHBG și, prin urmare, ar putea crește nivelul de testosteron liber prin ocuparea SHBG). În conformitate, studiile clinice cu norgestimate au observat efecte secundare androgenice minime la femeile tratate cu medicamente. De exemplu, studiile clinice au descoperit că norgestimatul nu inhibă semnificativ creșterea nivelurilor de SHBG produse de etinilestradiol. Acest lucru este de interes, deoarece estrogenii cresc și androgenii scad producția hepatică de SHBG și, prin extensie, nivelurile circulante de SHBG. % și 1,3% dintre cei ai dihidrotestosteronului (DHT), respectiv, în timp ce valorile respective pentru levonorgestrel și gestoden sunt de 22% și 15%. Pe baza acestor constatări, raporturile de legare AR la PR sunt 219 pentru norgestimate și 48 pentru norelgestromin, în timp ce raporturile pentru progesteron, levonorgestrel și gestoden sunt 93, 11 și, respectiv, 28. Ca atare, norgestimate și norelgestromin par să aibă o potență androgenică mult mai mică decât alte progestine de 19-nortestosteron. Cu toate acestea, levonorgestrelul este un metabolit important atât al norgestimatului, cât și al norelgestrominului și poate servi la creșterea potenței lor androgenice într-o oarecare măsură. în general și combinația este potrivită pentru tratamentul hiperandrogenismului.
Alte activități Editați
Norgestimate și metaboliții săi activi nu se leagă de alți receptori de hormoni steroizi în afară de receptorii de progesteron și androgen și, prin urmare, nu au alte activități hormonale în afara țintei. Aceasta include activitatea estrogenică, glucocorticoidă, antimineralocorticoidă și neurosteroidă. Cu toate acestea, s-a constatat că levonorgestrelul inhibă 5α-reductaza și enzimele hepatice ale citocromului P450 in vitro într-o oarecare măsură. norelgestromin (metabolitul activ primar) și într-o măsură mai mică levonorgestrel, la ingestia orală. Ca rezultat, numai concentrații foarte scăzute (70 pg / ml) de norgestimate în sine sunt detectabile în circulație și numai timp de aproximativ 6 ore după o doză orală. Nu se cunoaște biodisponibilitatea orală a norgestimate. Acest lucru se datorează metabolismului rapid și extins al norgestimate, ceea ce face dificilă determinarea biodisponibilității generale și necesită alte metode decât zona sub curbă (ASC) pentru a face acest lucru.Nivelurile maxime de norelgestromin (3.500 pg / ml) sunt atinse la aproximativ 2 ore după administrarea norgestimate. S-a constatat că administrarea concomitentă de norgestimate cu o masă bogată în grăsimi scade semnificativ nivelurile maxime de norelgestromin, deși nivelurile de norelgestromin nu sunt modificate semnificativ de alimente. Nivelurile stabile de norelgestromin și levonorgestrel sunt atinse în termen de 21 de zile de la tratamentul cu norgestimate. Există o acumulare de aproximativ 2 ori în nivelurile de norelgestromin și o acumulare neliniară de 8 ori în nivelurile de levonorgestrel cu administrare continuă de norgestimate. Se crede că acumularea de levonorgestrel este un rezultat al afinității sale ridicate pentru SHBG, care limitează activitatea sa biologică. Legarea norelgestrominului de proteinele plasmatice este de aproximativ 99% și este legată de albumină, dar nu de SHBG. Dimpotrivă, levonorgestrelul este legat de 98% de proteinele plasmatice și este legat atât de albumină, cât și de SHBG.
Norgestimate este metabolizat pe scară largă în metaboliții săi activi în timpul metabolizării primului pas în ficat și intestine. Metabolitul principal al norgestimatului este norelgestromina și este format din norgestimat prin deacetilare în ficat și intestine. Un metabolit mai minor al norgestimatului este levonorgestrelul, care reprezintă 20 până la 25% (22 ± 6%) din doza administrată sau aproximativ 40 până la 70 µg norgestimat, iar un metabolit foarte minor al norgestimatului este levonorgestrelul 17β-acetat. Ambii metaboliți sunt activi în mod similar cu norgelstromin. Cu o doză contraceptivă orală tipică de norgestimată de 200 până la 250 pg / zi, se poate produce o cantitate de 50 până la 60 pg / zi levonorgestrel. Acest lucru este similar cu doza de levonorgestrel care inhibă ovulația și sugerează că norgestimatul poate acționa în mare parte ca un promedicament specific levonorgestrelului. După formarea lor, metaboliții activi ai norgestimate sunt inactivați prin reducere, hidroxilare și conjugare în metaboliți de levonorgestrel. Timpul de înjumătățire plasmatică al norelgestromin este între 17 și 37 de ore, iar al levonorgestrel este între 24 și 32 de ore. Metaboliții norgestimate sunt eliminați 47% în urină și 37% în fecale. Norgestimatul nemodificat este nedetectabil în urină.