Limfohistiocitoză hemofagocitară (sindrom hemofagocitar)

Limfohistiocitoză hemofagocitară (sindrom hemofagocitar)

Ce trebuie să știe fiecare medic:

Limfohistiocitoza hemofagocitică este (HLH) sindrom clinic caracterizat prin hiperactivare necontrolată a răspunsului imun, ducând la o boală sistemică severă cu disfuncție a organelor. HLH poate fi o tulburare primară, adică o tulburare familială sau se poate dezvolta secundar unei alte tulburări, cum ar fi o infecție, cancer sau boală reumatologică.

Sunteți sigur că pacientul dumneavoastră are limfohistiocitoză hemofagocitară (sindrom hemofagocitar)? Ce ar trebui să vă așteptați să găsiți?

HLH este definit de un set de criterii clinice și de laborator care sunt încă relativ nerafinate. În 2004, Histiocyte Society a propus criterii de diagnostic (a se vedea mai jos). Rețineți că aceste caracteristici clinice și de laborator sunt nespecifice și pot să nu fie evaluate sau prezente simultan în momentul diagnosticului.

Diagnosticul HLH poate fi stabilit dacă unul dintre cele două articolele (cu caractere aldine) de mai jos sunt îndeplinite.

Diagnosticul molecular compatibil cu HLH

Criteriile de diagnostic pentru HLH îndeplinite (cinci din cele opt criterii de mai jos):

• Febra

• Splenomegalie

• Citopenii (care afectează > 2 din 3 linii din sângele periferic):

  Hemoglobină < 90g / L

  Trombocite < 100 x 109 / L

  Neutrofile < 1.0 x 109 / L

• Hipertrigliceridemie și / sau hipofibrinogenemie

  Trigliceride de post > 3.0mmol / L (> 265mg / dL)

  Fibrinogen < 1,5g / L

• Hemofagocitoză în osul marro w sau splină sau ganglioni limfatici

– Nici o dovadă de malignitate.

• Activitate celulară naturală scăzută sau absentă (NK) testat prin testul de eliberare a cromului

• Ferritin > 500ug / L

• Solubil CD25 (adică receptor IL-2 solubil) > 2.400U / mL

În plus, erupție cutanată, hiponatremie, ficat disfuncția (hepatomegalie, hiperbilirubinemie, transaminaze crescute) și manifestări ale sistemului nervos central (SNC) (letargie, iritabilitate, convulsii, pleocitoză a lichidului cefalorahidian) sunt constatări frecvente asociate. sindrom hemofagocitar):

Multe dintre caracteristicile de diagnostic ale HLH sunt nespecifice, inclusiv febră, citopenii și splenomegalie. Se crede că pacienții cu HLH, în special formele dobândite la adulți, au o infecție acută copleșitoare, deoarece prezintă caracteristicile eliberării citokinelor. În plus, este important să ne amintim că atât HLH familial cât și cel dobândit pot fi declanșate de infecție, în special infecția cu virusul Epstein-Barr (EBV). Prin urmare, caracteristicile de diagnostic ale HLH pot apărea, după ceea ce inițial părea a fi un proces infecțios necomplicat.

Care sunt persoanele cu cel mai mare risc de a dezvolta limfohistiocitoză hemofagocitară (sindrom hemofagocitar):

Limfohistiocitoza hemofagocitară familială (FHLH) este o afecțiune imună rară, ereditară, genetic eterogenă. Deși majoritatea cazurilor de FHLH sunt prezente în copilărie, cazuri ocazionale sunt prezentate mai târziu în copilărie sau la vârsta adultă. Defectele oricăreia dintre mai multe gene implicate în calea citolitică a limfocitelor duc la boală.

Există atât forme autosomale recesive, cât și forme recesive legate de X ale FHLH. Consanguinitatea părinților și / sau antecedente familiale pozitive de HLH pot fi obținute în unele cazuri.

În plus, există mai multe sindroame cu deficit imunitar care au o fază terminală de HLH. Acestea includ sindromul Chédiak-Higashi, sindromul Griscelli și sindromul limfoproliferativ legat de X. Acestea sunt, de asemenea, sindroame ereditare și prezintă riscul altor frați afectați.

HLH secundar împărtășește caracteristicile clinice și de laborator cu FHLH, dar natura fundamentală a bolii este diferită. Sindromul hemofagocitar este un proces dobândit care poate fi declanșat de orice stimulare sau modulare imună intensă, inclusiv infecție (în special infecție cu EBV), cancer (în special afecțiuni maligne hematologice) și afecțiuni reumatologice (în special artrită idiopatică juvenilă cu debut sistemic). La adulți, aproximativ jumătate dintre pacienții cu HLH prezintă malignitate subiacentă, de obicei limfom.

Când HLH se dezvoltă la pacienții cu o tulburare autoimună sistemică, se numește sindrom de activare a macrofagelor. Persoanele de orice vârstă sunt expuse riscului de HLH secundar. S-a raportat că apare cu o frecvență crescută în stabilirea supresiei imune a bolii inflamatorii intestinale, unde este de obicei declanșată de infecția cu EBV sau cu citomegalovirus (CMV).

Ce studii de laborator ar trebui să comandați pentru a ajuta la realizarea diagnosticului și cum ar trebui să interpretați rezultatele?

Următoarele studii de laborator sunt indicate în studiul oricărui pacient cu suspiciune de HLH . Testele ar trebui interpretate în lumina criteriilor de diagnostic HLH-2004:

Analize de sânge de rutină

Numărul complet de sânge, panou de electroliți, panou de ficat, studii de coagulare, fibrinogen, d-dimer, trigliceride de post și feritină.

Analize de sânge specializate care trebuie efectuate dacă sunt disponibile

CD25 (receptor IL-2 solubil), activitate funcțională NK, test de mobilizare CD107a. În contextul clinic adecvat și dacă este disponibil: citometrie în flux pentru perforină și testarea mutațiilor genelor care cauzează boala limfoproliferativă legată de X, SH2D1A / SAP și BIRC / XIAP.

Infecțioasă studii de boală

În funcție de situația clinică, luați în considerare testarea EBV, CMV, virusului herpes simplex (HSV), virusului varicelei zoster (VZV), gripei, Leishmaniei și brucelozei.

Proceduri invazive

Aspirația / biopsia măduvei osoase. Luați în considerare puncția lombară de diagnostic. Luați în considerare biopsia ficatului, a ganglionilor limfatici și a splinei în unele cazuri.

Testele de laborator prezentate mai sus sunt adecvate pentru diagnosticarea HLH. Câteva aspecte ale evaluării de laborator ar trebui subliniate:

Constatarea hemofagocitozei nu este un marker sensibil sau specific al HLH

Chiar și în FHLH, poate necesita prelevări multiple de măduvă osoasă pentru a vedea dovezi histologice definitive ale hemofagocitozei. Citopeniile asociate cu HLH sunt o reflectare în primul rând a suprimării măduvei induse de citokine și nu rezultatul hemofagocitozei. Mai mult, alte sindroame asociate cu activarea macrofagelor (anemie hemolitică activă și infecție virală acută) pot da naștere și hemofagocitozei. În consecință, deși este o caracteristică de diagnostic a HLH, aceasta rămâne doar unul dintre criteriile clinice și nu este necesară sau suficientă pentru a face diagnosticul.

Hiperferritinemia, deși nu este specifică, este o extremă constatare utilă în stabilirea diagnosticului de HLH

La copii, o feritină extrem de ridicată (mai mare de 8.000-10.000) este o constatare neobișnuită de laborator care apare în foarte puține situații și ar trebui să ridice suspiciunea pentru HLH. Chiar și în contextul bolii Still (artrita inflamatorie juvenilă sistemică, SJIA), care este caracteristic asociată cu o feritină crescută, creșterile extreme sunt adesea un semn al sindromului de activare a macrofagelor (MAS) asociat. La copii și adolescenți, o feritină > 10.000 este sensibilă la 90% și specifică pentru HLH. La adulți, găsirea feritinei crescute este mult mai puțin diagnostic de HLH. Într-un studiu care a analizat înregistrările măsurătorilor feritinei din cadrul spitalelor Partners, peste 100 de pacienți au fost identificați cu niveluri de feritină peste 50.000. și mai puțin de 20% dintre acești pacienți au avut HLH. În schimb, nivelurile de feritină la pacienții cu HLH diagnosticată au variat foarte mult, de la puțin peste 500 la peste 50.000. Astfel, în timp ce valoarea predictivă negativă a unei feritine normale este excelentă pentru excluderea HLH, nu există un nivel de creștere a feritinei la pacienții adulți care să fie diagnosticul bolii.

Studii funcționale de celule NK sunt extrem de utile în stabilirea unui diagnostic de FHLH

Sunt mult mai puțin utile în diagnosticarea HLH dobândit la adulți.

Ce studii imagistice ( dacă există) va fi de ajutor în stabilirea sau excluderea diagnosticului de limfohistiocitoză hemofagocitică (sindrom hemofagocitar)? ce terapii ar trebui să inițiați imediat?

Pacienții cu HLH prezintă de obicei o boală sistemică rapid progresivă, care necesită intervenție urgentă și îngrijire intensivă de susținere. Atunci când există suspiciuni clinice pentru HLH, poate fi necesară inițierea terapiei înainte de atingerea certitudinii diagnostice absolute. Mai mult decât atât, diferențierea familială de HLH secundar la momentul prezentării inițiale este uneori imposibilă. Suprimarea promptă și eficientă a sistemului imunitar este principalul obiectiv al tratamentului inițial și ar trebui inițiată folosind cea mai bună judecată clinică a furnizorului. doza de corticosteroizi, etopozide și ciclosporină A, conform regimului HLH 94.

Gestionarea sindromului hemofagocitar secundar și a MAS la copii și adulți nu este standardizată. Hematologii / oncologii și reumatologii adoptă abordări distincte ale terapiei.

În cadrul MAS

Infuzia de imunoglobulină plus doze mari de glucocorticoizi iar ciclosporina poate fi adesea eficientă, iar această abordare este favorizată în acest context.

Majoritatea pacienților cu HLH idiopatică sau infecție asociată în absența bolii reumatologice de bază, necesită imunosupresie mai puternică

Deoarece boala este rară la adulți, nu există o abordare stabilită a terapiei. Cu toate acestea, având în vedere prognosticul extrem de slab al acestor pacienți, terapia agresivă este justificată. Având în vedere absența unui protocol stabilit adaptat adulților, terapia standard este cu protocolul HLH94 care a fost stabilit la pacienții pediatrici. Alți agenți imunosupresori care au fost testați cu succes anecdotic includ inhibitorii factorului de necroză tumorală (TNF), anakinra și Campath. Terapiile noi din studiile clinice includ inhibitori ai interferonului gamma (INFγ) și inhibarea JAK1-2 cu ruxolitinib.

Când se constată că malignitatea activă declanșează sindromul hemofagocitar

Tratamentul îndreptat către cancerul de bază ar trebui inițiat.

Terapii mai definitive?

Limfohistiocitoză hemofagocitară familială

Chimioimunoterapie pentru HLH conform regimul HLH 94 suprimă în mod eficient hiperimunitatea observată în HLH în majoritatea cazurilor. Manifestările clinice și de laborator ale bolii se îmbunătățesc de obicei rapid. Cu toate acestea, este posibil ca semnele și simptomele să nu se diminueze sau să se retragă pe măsură ce suprimarea imunității este redusă. Re-escaladarea dozei de steroizi, administrarea mai frecventă de etopozide și inițierea timpurie a ciclosporinei pot ajuta în această situație. SNC este un potențial loc de eșec al tratamentului și controlul bolii SNC necesită uneori administrarea terapiei intratecale (metotrexat +/- hidrocortizon). Agenții de linia a doua includ globulină anti-timocit (ATG), anakinra și etanercept. transplantul reprezintă singurul tratament cu potențial curativ.

Limfohistiocitoza hemofagocitară dobândită

Pacienții cu MAS răspund de obicei la steroizi, imunoglobulină intravenoasă (IVIG) și ciclosporină A, deși pot apărea episoade recurente. Aceste episoade apar cu erupții ale bolii autoimune subiacente și răspund adesea la terapia repetată cu aceiași agenți.

Pacienții cu HLH asociată infecției sau HLH dobândit idiopatic au o boală care este adesea extrem de dificil de controlat. În cadrul unei infecții virale acute, tratamentul infecției subiacente cu adăugarea de steroizi și IVIG poate fi suficient până la rezolvarea infecției. Cu toate acestea, la mulți pacienți, manifestările HLH persistă mult dincolo de perioada de infecție activă și devin auto -sustenabil. Intervenția timpurie cu regimuri care conțin etopozide poate oferi cea mai bună oportunitate de a controla boala.

Deși literatura de susținere este limitată, pacienții cu boală persistentă și rezistentă pot fi tratați cel mai bine cu transplant de celule stem hematopoietice. Nu se recomandă transplantul la pacienții cu boală simptomatică activă, deoarece acest lucru poate duce la o mortalitate ridicată legată de transplant, în special din cauza GVHD. Utilizarea alemtuzumab pentru controlul bolii active sau ca parte a regimului preparativ la pacienții aflați în remisie reduce GVHD.

Ce alte terapii sunt utile pentru reducerea complicațiilor?

Pacienții supuși tratamentului pentru HLH există un risc ridicat de complicații infecțioase legate de efectele mielo- și imuno-supresive ale bolii și ale tratamentului. Se recomandă antibiotice profilactice pentru prevenirea pneumoniei pneumocistice și a infecțiilor fungice.

Ce ar trebui să spuneți pacientului și familiei despre prognostic?

FHLH este o afecțiune fatală, cu excepția cazului în care transplantul de celule stem hematopoietice alogene este efectuate cu succes.

Rezultatele după tratamentul pentru HLH secundar depind de boala de bază și nu sunt bine definite. Cu toate acestea, dovezi în creștere sugerează că transplantul de celule stem hematopoietice alogene oferă cele mai mari șanse de vindecare definitivă.

HLH asociat cu EBV la copii răspunde extrem de bine la protocolul HLH 94, cu o supraviețuire de 100% raportată într-un studiu.

Răspunsul la adulți rămâne nedefinit, reflectând din nou raritatea sindromului.

MAS tinde să răspundă mai bine la terapia imunosupresivă standard decât alte forme de HLH, deși pacienții pot prezenta episoade recurente care urmează evoluția creșterii și descreșterii bolii reumatologice care stau la baza lor.

HLH idiopatic la adulți are un prognostic foarte slab, cu o rată a mortalității de peste 50%. Deoarece este rar, recunoașterea promptă a bolii și administrarea timpurie a terapiei agresive pot îmbunătăți rezultatele.

Ce se întâmplă dacă scenarii.

Este sigur să se administreze regim care conține etopozide dacă pacientul este neutropenic?

Citopeniile din HLH sunt o reflectare a hipercitocinemiei subiacente și a activării macrofagelor. Prin urmare, nu trebuie efectuată o terapie adecvată pentru neutropenie. Numărul ar trebui să se îmbunătățească cu un răspuns adecvat la terapie.

Este sigur să se administreze regim care conține etopozide dacă pacientul are teste anormale ale funcției hepatice?

Deși nu este un criteriu clinic definitoriu pentru HLH, transaminita și hiperbilirubinemia sunt adesea proeminente la pacienții cu HLH. Unii pacienți pot prezenta chiar și insuficiență hepatică fulminantă. În fața unei disfuncții hepatice severe, etopozidul este relativ contraindicat, deși acest lucru trebuie echilibrat cu necesitatea presantă de a administra terapia adecvată.

Nu există linii directoare clare pentru a modifica terapia pentru disfuncția hepatică în HLH. Este probabil rezonabil să se administreze etopozid în cazul hiperbilirubinemiei izolate și / sau cu transaminită ușoară. În situația unei disfuncții hepatice moderate, reducerea dozei cu 25-75% poate permite introducerea terapiei care poate fi crescută pe măsură ce funcția hepatică se îmbunătățește.

Fiziopatologie

HLH este consecința o stare hiperinflamatoare generalizată, extremă. Toate caracteristicile HLH rezultă din activarea macrofagelor și a celulelor T și a citokinelor pe care le produc aceste celule. celulele infectate și tumorale. În mod normal, acest proces este potențat de elaborarea diferitelor citokine inflamatorii. Când acest proces nu conduce eficient la eradicarea țintei, rezultă hipercitocinemie extremă, ducând la manifestările HLH.

Limfohistiocitoza hemofagocitară familială

Defectele moștenite ale proteinelor care participă la funcția citolitică sunt responsabil pentru FHLH. Există cel puțin cinci tipuri de FHLH. Baza moleculară a HLH este necunoscută în multe cazuri despre care se presupune că sunt familiale. Moștenirea perforinei mutate, mamiferele necoordonate 13-2 (MUNC 13-2), Sintaxina 11 sau Sintaxina 11-BP (numită și MUNC 18-2) reprezintă aproximativ jumătate din cazurile familiale. Două forme legate X, XLP1 și XLP2, apar la bărbații cu anomalii ale SH2D1a și respectiv BIRC-4. În plus, HLH poate apărea în asociere cu sindromul Griscelli și sindromul Chédiak-Higashi.

Limfohistiocitoză hemofagocitară dobândită

HLH asociată cu infecția

HLH asociată cu infecția este văzut cel mai frecvent în asociere cu infecții cu herpesvirus, mai ales EBV. Interesant este că HLH în cadrul EBV este cauzat în primul rând de infecția cu EBV a limfocitelor T. Citotoxicitatea normală a NK sau a celulelor T are ca rezultat un feedback care controlează reacția imună, denumită moartea celulelor T indusă de activare (AICD). HLH reflectă eșecul uciderii țintite cu succes a celulelor infectate, cu un eșec secundar al AICD, stimularea macrofagelor și eliberarea marcată de citokine. Nu se cunoaște baza esecului citotoxicității în absența defectelor identificabile ale căii citolitice. S-a observat că imunosupresia poate contribui la eșecul citotoxicității. De exemplu, pacienții cu boală inflamatorie intestinală tratați cu tiopurine prezintă un risc crescut de a dezvolta HLH în asociere cu infecția cu herpesvirus.

Sindromul de activare a macrofagelor

Sindromul de activare a macrofagelor apare frecvent în contextul unei exacerbări acute a bolii hematologice subiacente și poate fi dificil de distins de multe dintre caracteristicile bolii subiacente.

Este atractiv să se ia în considerare că activarea macrofagelor este doar o manifestare exagerată a bolii de bază și nu o entitate separată. Acest lucru este susținut de observația că boala, spre deosebire de alte forme de HLH dobândit, tinde să răspundă bine la steroizi, ciclosporină și IVIG, care, de asemenea, pot controla diateza autoimună subiacentă. Cu toate acestea, studii provocatoare au legat apariția MAS la pacienții cu sJIA de polimorfisme specifice din gena MUNC13-4, una dintre genele care este mutată în FHLH. Într-adevăr, doi pacienți cu sJIA și MAS s-au dovedit a avea mutații diagnostice FHLH în gena MUNC 13-4.

Prevalența polimorfismului la pacienții cu sJIA cu MAS a fost de peste 50%, în timp ce prezența sa în indivizii normali și pacienții cu SJIA fără MAS au fost de 12% și respectiv 8%. Acest lucru sugerează posibilitatea intrigantă a unei noi legături genetice între bolile autoimune și regulatorii răspunsului imun adaptiv și poate oferi, de asemenea, informații importante despre polimorfismele imune care prezic dezvoltarea HLH dobândit.

HLH asociată cu malignitatea

HLH poate complica malignitatea, cel mai frecvent boli limfoproliferative ale celulelor T și NK, deși a fost raportate cu malignitate mieloidă și, mai rar, tumori cu celule germinale și tumori solide. Recomandările includ tratarea pentru a controla inflamația, dar piatra de temelie este tratamentul primar îndreptat către malignitatea subiacentă.

Ce alte manifestări clinice mă pot ajuta să diagnostichez limfohistiocitoza hemofagocitară (sindromul hemofagocitar)?

HLH este un diagnostic clinic bazat pe criteriile prezentate mai sus.

Ce alte studii suplimentare de laborator pot fi comandate?

Testele de laborator prezentate mai sus sunt adecvate pentru stabilirea diagnosticului de HLH.

Care este dovada?

Filipovich, AH .. „Spectrul în expansiune al limfohistiocitozei hemofagocitare”. Curr Opin Allergy Clinic Immunol .. vol. 11. 2011. pp. 512-516.

Grom, A, Mellins, ED .. „Sindromul de activare a macrofagelor: progrese către înțelegerea patogeniei”. Curr Opin Rheumatol .. vol. 22. 2010. pp. 561-566.

Henter, J, Horne, A, Arico, M. „HLH-2004: Ghiduri diagnostice și terapeutice pentru limfohistiocitoza hemofagocitară”. Pediat Blood Cancer .. vol. 48. 2007. pp. 124-131.

James, DG, Stone, CD, Wang, LH, Stenson, WF .. „Sindromul hemofagocitar reactiv care complică tratamentul bolii inflamatorii intestinale”. Inflamm Intestin Dis .. vol. 12. 2006. p. 573-580.

Otrock, ZK, Eby, CS .. „Caracteristicile clinice, factorii de prognostic și rezultatele pacienților adulți cu limfohistiocitoză hemofagocitară”. Revista americană de hematologie. vol. 90. 2015. pp. 220-4.

Nikiforow, S .. „Rolul transplantului de celule stem hematopoietice în tratamentul limfohistiocitozei hemofagocitare”. Hematol Oncol Clin North Am .. vol. 29. 2015. p. 943-959.

Zhang, K, Biroschak, J, Glass, DN, Thomson, SD. „Sindromul de activare a macrofagelor la pacienții cu artrită idiopatică juvenilă sistemică este asociat cu polimorfisme MUNC13-4”. Artrită și teumatism .. vol. 58. 2008. pp. 2892-2896.