Gena p53
Definiție
p53, cunoscută și sub numele de proteină supresoare tumorală, este o genă care codifică o proteină care se găsește în nucleul tuturor celulelor din corp care ajută la reglarea creșterii și multiplicării celulare normale. De asemenea, joacă un rol critic în suprimarea tumorilor prin inhibarea divizării și creșterii celulelor al căror ADN a fost deteriorat. Peste jumătate din toate cazurile de cancer sunt cauzate de o genă p53 lipsă sau deteriorată.
Ilustrația relației dintre ADN și proteina p53 de Thomas Splettstoesse. Sursă: Wikipedia.
Importanță
Gena p53 codifică o proteină care este esențială în mecanismul natural de apărare al organismului împotriva cancer și în suprimarea formării tumorii. Toate aspectele cancerului, cum ar fi agresivitatea, răspunsul la tratament și capacitatea sa de a se răspândi în alte zone ale corpului sunt legate de funcția necorespunzătoare a genei p53. Ca urmare, p53 este unul dintre cele mai studiate molecule din domeniul biotehnologiei. O idee despre semnificația acesteia poate fi măsurată de faptul că până în 2010 p53 apare în mod evident în aproape 50.000 de publicații listate pe PubMed.
Discovery
The descoperirea p53 a apărut în urma studiilor asupra virusului maimuței numit simian virus 40 (SV40) cunoscut pentru a provoca cancer în celulele șoarecilor. Lansat în anii 1970, această lucrare a avut ca scop înțelegerea modului în care virusurile tumorale transformă celulele normale în celule canceroase. existența a fost sugerată pentru prima dată la mijlocul anilor 1970 de Peter Tegtmeyer și hi colegii săi cu sediul la Universitatea de Stat din New York. Pe baza unor experimente cu echipa SV40 Tegtmeyer a emis ipoteza că o proteină virală ar putea declanșa modificări cancerigene. La scurt timp după aceasta, în 1976, David Lane împreună cu Lionel Crawford la Imperial Cancer Research Fund au lansat cercetări pentru a vedea dacă pot găsi proteinele suspectat de declanșarea modificărilor cancerului asociate cu virusul. În martie 1979 au publicat o lucrare în Nature care a identificat o nouă proteină cu o greutate moleculară de 53 kDa care părea să acționeze ca un regulator al anumitor funcții celulare legate de controlul creșterii. Două luni mai târziu, Daniel Linzer și Arnold Levine, care lucrează la Universitatea Princeton, au publicat observații independente în Cell despre o proteină similară cu Lane și Crawford, care avea o greutate de 54 kDa. Până în august 1979, au fost publicate încă două lucrări de către cercetătorii de la Institutul Național al Cancerului și Institutul de Cercetări Științifice în Jurnalul de Virologie care raportează existența unei alte proteine similare cu o greutate moleculară de aproximativ 55 kDA.
Experimente suplimentare efectuate în 1979 de Lloyd Old și echipa sa de la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center din New York a dezvăluit că animalele expuse la celule tumorale SV40 au direcționat un răspuns imun la o proteină cu o greutate de 53 kDA. La scurt timp, Crawford și echipa sa au descoperit că 9% din serul uman de la pacienții cu cancer mamar conțin anticorpi care vizează o proteină de aceeași greutate. În timp ce oamenii de știință nu au recunoscut imediat legătura dintre cele două descoperiri, câțiva ani mai târziu s-a recunoscut că fiecare echipă se uită la aceeași proteină. În 1983, proteina a fost numită p53, indicând greutatea sa moleculară.
Inițial, p53 a fost presupus a fi produsul unei oncogene, o genă care provoacă cancer. Cu toate acestea, la sfârșitul anilor 1980, oamenii de știință au început să-și dea seama că p53 a fost în schimb un supresor tumoral care a mutat frecvent în cancerul uman. În deceniul următor oamenii de știință au început să descopere mai multe informații despre funcția p53. Acest lucru a dezvăluit că p53 este o moleculă care a fost crucială pentru coordonarea ciclului complex al unei celule în perioadele de deteriorare a ADN-ului și a altor stresuri.
Proteina p53 însăși este ținută sub control de MDM2, o altă proteină care se leagă de p53 și distruge molecula atunci când sunt prea multe în celulă. Cu toate acestea, MDM2 nu poate ataca p53 mutant și, prin urmare, nu poate opri acumularea de proteine p53 care funcționează defectuos, a căror creștere împiedică p53 sănătos rămas să își facă treaba, ceea ce este important pentru a preveni formarea tumorii.
asociat cu cancerul, s-a constatat recent că p53 are o funcție mult mai largă. Lucrările recente au arătat că p53 joacă un rol important în fertilitatea feminină, dezvoltarea, divizarea celulelor stem și procesul de îmbătrânire.
De mulți ani, p53 a fost presupus a fi o proteină unică. Până în 1997, cu toate acestea, au fost găsite alte două proteine, p63 și p73, care păreau a fi înrudite. Ambele proteine joacă un rol important în dezvoltarea pielii, a sistemului nervos și a reproducerii feminine și pot acționa și ca supresoare tumorale în anumite situații. Mai mult, s-a constatat că gena care codifică p53, TP53, poate produce nouă forme diferite de proteină.
Aplicare
În industrie și mediul academic p53 este o țintă cheie pentru dezvoltarea terapiei împotriva cancerului.Până în 2015, cel puțin 114 companii au dezvoltat activ medicamente care vizează calea de semnalizare p53. Au fost luate diverse abordări cu p53, variind de la utilizarea p53 ca supresor tumoral până la medicamente care activează p53 concepute pentru a restabili funcția p53 defect în tumori. De asemenea, s-a lucrat la dezvoltarea unei terapii pentru a bloca acțiunea MDM2 și a MDMX-ului său relativ, pentru a crește nivelurile de p53. În general, dezvoltarea cu succes a terapiei a fost lentă. O parte a problemei este că p53 este implicat în atâtea procese celulare. Sporirea efectului său poate provoca, de exemplu, efecte secundare nedorite. În plus față de terapie, sunt dezvoltate tehnici de screening al sângelui pentru a detecta orice vărsare a proteinelor înainte de apariția unei tumori complet crescute. Aceasta face parte dintr-o strategie de salvare a p53, astfel încât să se elimine orice cancer înainte de a se putea stabili pe deplin.