Etichetă: Comprimat ISOSORBIDE MONONITRATE ER, cu eliberare prelungită
Mecanism de acțiune
Comprimatul cu izosorbid mononitrat cu eliberare prelungită este o prelungire orală- eliberarea formulării ISMN, principalul metabolit activ al izosorbidului dinitrat; cea mai mare parte a activității clinice a dinitratului este atribuibilă mononitratului.
Acțiunea farmacologică principală a ISMN și a tuturor nitraților organici în general este relaxarea mușchiului neted vascular, producând dilatarea arterelor și venelor periferice, în special a din urmă. Dilatarea venelor favorizează strângerea periferică a sângelui, scade revenirea venoasă la inimă, reducând astfel presiunea ventriculară stângă la capătul diastolic și presiunea capculară pulmonară (preîncărcare). Relaxarea arteriolară reduce rezistența vasculară sistemică, presiunea arterială sistolică și presiunea arterială medie (încărcare ulterioară). Se produce și dilatarea arterelor coronare. Importanța relativă a reducerii preîncărcării, a reducerii după încărcare și a dilatației coronariene rămâne nedefinită.
Farmacodinamică
Regimurile de dozare pentru cele mai multe medicamente utilizate cronic sunt concepute pentru a asigura concentrații plasmatice care sunt continuu mai mari decât concentratie minim eficienta. Această strategie este inadecvată pentru nitrații organici. Mai multe studii clinice bine controlate au folosit teste de efort pentru a evalua eficacitatea antianginală a nitraților eliberați continuu. În marea majoritate a acestor studii, agenții activi nu s-au putut distinge de placebo după 24 de ore (sau mai puțin) de terapie continuă. Încercările de a depăși toleranța prin creșterea dozei, chiar și până la doze cu mult peste cele utilizate acut, au eșuat în mod constant. Doar după ce nitrații au lipsit din organism timp de câteva ore, eficacitatea lor antianginală a fost restabilită. Comprimatele cu eliberare prelungită de isosorbid mononitrat, în timpul utilizării pe termen lung timp de 42 de zile, administrate la 120 mg o dată pe zi, au continuat să îmbunătățească performanța la efort la 4 ore și la 12 ore după administrare, dar efectele sale (deși mai bune decât placebo) sunt mai mici sau la cel mai bine egal cu efectele primei doze de 60 mg.
Farmacocinetică și metabolizare
După administrarea orală de ISMN ca soluție sau comprimate cu eliberare imediată, concentrațiile plasmatice maxime de ISMN sunt realizat în 30 până la 60 de minute, cu o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. După administrarea intravenoasă, ISMN este distribuit în apa totală a corpului în aproximativ 9 minute cu un volum de distribuție de aproximativ 0,6-0,7 L / kg. Mononitratul de izosorbid se leagă de proteinele plasmatice umane de aproximativ 5% și se distribuie în celulele sanguine și salivă. Mononitratul de izosorbidă este metabolizat în principal de ficat, dar, spre deosebire de dinitratul de izosorbid oral, nu este supus metabolismului la prima trecere. Mononitratul de izosorbid este eliminat prin denitrare la izosorbid și glucuronidare ca mononitrat, cu 96% din doza administrată excretată în urină în decurs de 5 zile și doar aproximativ 1% eliminată în fecale. Cel puțin șase compuși diferiți au fost detectați în urină, cu aproximativ 2% din doză excretată ca medicament nemodificat și cel puțin cinci metaboliți. Metaboliții nu sunt activi farmacologic. Clearance-ul renal reprezintă doar aproximativ 4% din clearance-ul total al corpului. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al ISMN este de aproximativ 5 ore.
Dispoziția ISMN la pacienții cu diferite grade de insuficiență renală, ciroză hepatică sau disfuncție cardiacă a fost evaluată și sa constatat că este similară cu cea observată la subiecții sănătoși. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al ISMN nu a fost prelungit și nu a existat nicio acumulare de medicament la pacienții cu insuficiență renală cronică după administrarea orală multiplă.
Farmacocinetica și / sau biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare prelungită de isosorbid mononitrat au fost studiat atât la voluntari normali, cât și la pacienți după administrarea unei doze unice și multiple. Datele din aceste studii sugerează că farmacocinetica ISMN administrată sub formă de comprimate cu izosorbid mononitrat cu eliberare prelungită este similară între voluntarii sănătoși normali și pacienții cu angină pectorală. În studiile cu doze unice și multiple, farmacocinetica ISMN a fost proporțională cu doza între 30 mg și 240 mg.
Într-un studiu cu doze multiple, efectul vârstei asupra profilului farmacocinetic al mononitratului de izosorbid comprimate cu eliberare de 60 mg și 120 mg (2 x 60 mg) au fost evaluate la subiecți ≥45 ani. Rezultatele acestui studiu indică faptul că nu există diferențe semnificative în niciuna dintre variabilele farmacocinetice ale ISMN între persoanele vârstnice (≥65 ani) și persoanele mai tinere (45 – 64 ani) pentru doza de 60 mg cu eliberare prelungită de isonorbid mononitrat. Administrarea de izosorbid mononitrat cu eliberare prelungită 120 mg (2 x 60 mg comprimate la fiecare 24 de ore timp de 7 zile) a produs o creștere proporțională a dozei a Cmax și ASC, fără modificări ale Tmax sau a timpului de înjumătățire plasmatică.Grupul mai în vârstă (65-74 de ani) a prezentat un clearance oral aparent cu 30% mai mic (Cl / F) după doza mai mare, adică 120 mg, comparativ cu grupul mai tânăr (45-64 de ani); Cl / F nu a fost diferit între cele două grupuri după schema de 60 mg. În timp ce Cl / F a fost independent de doză în grupul mai tânăr, grupul mai în vârstă a prezentat Cl / F ușor mai mic în urma regimului de 120 mg comparativ cu regimul de 60 mg. Cu toate acestea, diferențele dintre cele două grupe de vârstă nu au fost semnificative statistic. În același studiu, femeile au prezentat o ușoară (15%) reducere a clearance-ului atunci când doza a fost crescută. Femeile au prezentat ASC și Cmax mai mari comparativ cu bărbații, dar aceste diferențe au fost explicate de diferențele de greutate corporală între cele două grupuri. Când datele au fost analizate folosind vârsta ca variabilă, rezultatele au indicat că nu au existat diferențe semnificative în niciuna dintre variabilele farmacocinetice ale ISMN între persoanele în vârstă (≥65 ani) și cele mai tinere (45-64 ani). Rezultatele acestui studiu, cu toate acestea, trebuie privite cu prudență din cauza numărului mic de subiecți din fiecare subgrup de vârstă și, în consecință, a lipsei unei puteri statistice suficiente.
Tabelul următor rezumă parametrii farmacocinetici cheie ai ISMN după administrarea de doze unice și multiple de ISMN ca soluție orală sau tablete cu izosorbid mononitrat cu eliberare prelungită:
Efecte alimentare
Influența alimentelor asupra biodisponibilității ISMN după administrarea unei doze unice administrarea de comprimate cu izosorbid mononitrat cu eliberare prelungită 60 mg a fost evaluată în trei studii diferite care au implicat fie un mic dejun „ușor”, fie un mic dejun bogat în calorii și bogat în grăsimi. Rezultatele acestor studii indică faptul că aportul concomitent de alimente poate reduce rata (creșterea Tmax), dar nu și gradul (ASC) de absorbție a ISMN.
Studii clinice
Studii controlate cu izosorbid comprimatele cu eliberare prelungită de mononitrat au demonstrat activitate antianginală după administrarea acută și cronică. Administrarea de comprimate cu izosorbid mononitrat cu eliberare prelungită o dată pe zi, luate dimineața devreme la apariție, a asigurat cel puțin 12 ore de activitate antianginală.
Într-un studiu paralel controlat cu placebo, 30, 60, 120 și 240 Comprimatele cu izosorbid mononitrat cu eliberare prelungită au fost administrate o dată pe zi timp de până la 6 săptămâni. Înainte de randomizare, toți pacienții au finalizat o fază placebo monocecă de 1 până la 3 săptămâni pentru a demonstra capacitatea de reacție la nitrați și reproductibilitatea totală a timpului de rulare. Testele de toleranță la efort folosind protocolul Bruce au fost efectuate înainte și la 4 și 12 ore după doza de dimineață în zilele 1, 7, 14, 28 și 42 din perioada dublu-orb. Comprimatele cu eliberare prelungită de izosorbid mononitrat 30 și 60 mg (numai dozele evaluate acut) au demonstrat o creștere semnificativă față de valoarea inițială a timpului total al benzii de rulare față de placebo la 4 și 12 ore după administrarea primei doze. În ziua 42, doza de 120 și 240 mg comprimate cu izosorbid mononitrat cu eliberare prelungită a demonstrat o creștere semnificativă a timpului total al benzii de rulare la 4 și 12 ore după administrare, dar în ziua 42, dozele de 30 și 60 mg nu mai erau diferențiate de placebo . De-a lungul dozării cronice, rebotul nu a fost observat în niciun grup de tratament cu izosorbid mononitrat cu eliberare prelungită.
Datele colectate din alte două studii, comparând comprimatele cu eliberare prelungită isosorbid mononitrat 60 mg o dată pe zi, ISDN 30 mg QID și QID placebo la pacienții cu angină cronică stabilă care utilizează un design randomizat, dublu-orb, cu trei căi, a constatat creșteri semnificative statistic ale timpilor de toleranță la efort pentru comprimatele cu eliberare prelungită de monositrat de izosorbid, comparativ cu placebo la orele 4, 8 și 12 și la ISDN ora 4. Creșterile toleranței la efort în ziua 14, deși semnificative statistic în comparație cu placebo, au fost aproximativ jumătate din cele observate în ziua 1 a studiului.