Eficacitatea escitalopramului comparativ cu citalopramul: o meta-analiză

Rezumat

Scopul acestei revizuiri a fost de a evalua relevanța clinică a eficacității relative a antidepresivului a escitalopram și citalopram prin meta-analiză. Au fost identificate studii privind tulburarea depresivă majoră (MDD), atât cu brațele de tratament cu escitalopram cât și cu citalopram. Pacienții adulți au trebuit să îndeplinească criteriile DSM-IV pentru MDD. Măsura principală a rezultatului a fost diferența de tratament în scorul total Montgomery – Asberg Depression Rating Scale (MADRS) în săptămâna 8 (sau ultima evaluare dacă < 8 săptămâni). Măsurile secundare de rezultat au fost răspunsul (o îmbunătățire de ± 50% față de valoarea inițială) și remisiunea (MADRS ⩽12). O căutare a literaturii și a site-urilor web a găsit opt studii controlate randomizate (ECA) și un studiu naturalist onr, cu un total de pacienți din 2009 (escitalopram, n = 995; citalopram, n = 1014). Escitalopramul a fost semnificativ mai eficient decât citalopramul în efectul general al tratamentului, cu o diferență medie estimată de tratament de 1,7 puncte în săptămâna 8 (sau ultima evaluare dacă < 8 săptămâni) pe MADRS (95% CI 0,8-2,6, p = 0,0002) (șase ECA au utilizat MADRS) și în rata de răspuns (8,3 puncte procentuale, IC 95% 4,4-12,3) (opt ECA) și rata de remitență (17,6 puncte procentuale, IC 95% 12,1– 23.1) analize (raportate pentru patru ECR), corespunzătoare valorilor numărului necesar pentru tratare (NNT) de 11,9 (p < 0,0001) pentru răspuns și 5,7 (p < 0.0001) pentru remisiune. Raportul global de cote a fost de 1,44 (p < 0.0003) pentru răspuns și 1,86 (p < 0.0001) pentru remisie, în favoarea escitalopramului. În această meta-analiză, eficacitatea superioară semnificativă statistic a escitalopramului în comparație cu citalopramul s-a dovedit a fi relevantă din punct de vedere clinic.

Introducere

S-a constatat că Escitalopramul are o eficacitate superioară altor antidepresive în tratamentul tulburării depresive majore (MDD) într-o serie de studii individuale și într-o serie de meta-analize. S-a dovedit că Escitalopram este superior paroxetinei (Boulenger și colab. 2006; Kasper și colab. 2009) într-un studiu prospectiv dublu-orb și în metaanalize ale studiilor controlate randomizate (ECA) care compară escitalopramul cu antidepresivele prescrise în mod obișnuit (Kennedy și al. 2006, 2009). Superioritatea escitalopramului este chiar mai clară în depresia severă, după cum se arată în studiile individuale în care a fost comparată cu citalopramul (amestecul racemic de escitalopram și enantiomerul R), paroxetina și venlafaxina (Boulenger și colab., 2006; Montgomery & Andersen, 2006; Moore și colab. 2005) și este văzut în mai multe metaanalize (Auquier și colab. 2003; Lam & Andersen, 2006; Kennedy și colab. 2006, 2009; Lepola și colab. 2004; Llorca și colab. 2005). Studiul lui Moore și colab. (2005) a fost conceput pentru a testa prospectiv o posibilă diferență între 20 mg escitalopram și 40 mg citalopram la pacienții cu depresie severă, iar diferența observată de 2,1 a fost semnificativă și relevantă clinic. La pacienții cu depresie foarte severă există un efect de tratament și mai izbitor. În studiul lui Evtushenko și colab. (2007) în depresia severă (MADRS ⩾30, cu excepția a 12 pacienți) o diferență de 3,51 pentru 10 mg escitalopram comparativ cu 20 mg citalopram crește la 3,99 în depresia foarte severă (MADRS ⩾35). Superioritatea escitalopramului față de citalopram trebuie privită în contextul lipsei de studii care arată o diferență semnificativă între antidepresive. Doar trei antidepresive (clomipramină, venlafaxină, escitalopram) s-au dovedit a avea două sau mai multe studii care arată superioritatea față de un antidepresiv standard în condiții de comparație echitabilă (Montgomery și colab. 2007).

Această meta-analiză examinată a fost publicată date și date disponibile pe site-uri web accesibile publicului din toate studiile efectuate atât cu brațele de tratament cu escitalopram cât și cu citalopram la pacienții cu MDD pentru a evalua potențialul superiorității escitalopramului și a-l pune în perspectiva unei diferențe relevante clinic.

Metode

Identificarea studiului

Au fost efectuate mai multe căutări pe computer folosind Medline (1966 – iunie 2009), EMBASE (1998-2009) și Cochrane Collaboration (1980 – iunie 2009). Au fost specificate cuvinte cheie, inclusiv escitalopram ȘI citalopram ȘI (depresie sau tulburare depresivă majoră sau episod depresiv major). Au fost căutate studii suplimentare în orice limbă în listele de referință ale articolelor recuperate. Studiile nepublicate au fost identificate prin baza de date Controlled Trials, www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com și serviciul de recuperare computerizată a informațiilor privind proiectele științifice (CRISP) de la Institutul Național al Sănătății (1972-2005).În plus, au fost căutate următoarele site-uri de înregistrare a studiilor clinice: www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, www.clinicaltrials.gov, www.clinicaltrialresults.org, www.ifpma.org/clinicaltrials și www.controlled-trials .com.

Extragerea datelor

Pentru majoritatea studiilor, variabilele continue s-au bazat pe setul de analize complete (FAS), cuprinzând pacienți care au fost randomizați la tratament, au primit cel puțin unul doza de medicament de studiu și a avut cel puțin o evaluare validă a eficacității post-inițială. De asemenea, a fost efectuată o analiză a setului de intenție de tratament (ITT), cuprinzând toți pacienții care au primit cel puțin o doză de medicamente de studiu.

Rezultate continue ale scalei de evaluare

Toate studiile au furnizat informații cu privire la mijloacele adecvate, uneori numai în grafice, fie la anumite puncte de timp, fie la modificări față de linia de bază la anumite puncte de timp / punct final și pe mărimea eșantionului pe grup. Majoritatea studiilor au furnizat informații despre abaterile standard (s.d.) sau erorile standard ale mediei (s.m), fie direct, fie despre diferențele dintre modificările medii față de valoarea inițială (s.e.d.) în diferite brațe de tratament. În acest din urmă caz, presupunând variații egale între grupurile comparate, s.d. a fost estimată din ecuația:

unde n1 și n2 sunt dimensiunile eșantionului pentru grupurile 1 și 2, respectiv.

Dacă astfel de măsuri de variabilitate nu au fost prezente, acestea au fost imputate fie din valorile p exacte, fie din valorile p cu limite suficient de înguste (de ex. 0,01 < p < 0.05 sau p < 0.001) din teste care compară două grupuri. În acest din urmă caz, limita superioară a intervalului valorii p a fost utilizată pentru a imputa estimările variabilității. Deoarece diferența dintre cele două grupuri comparate a fost furnizată împreună cu dimensiunile eșantionului grupal și presupunând variații egale între grupurile comparate, s.d. ar putea fi calculată inversând valoarea p cu distribuția inversă corespunzătoare t.

Un studiu a indicat lungimea unui interval de încredere unilateral (95%) (CI) și echivalând acest lucru cu z0.95 · sed = 1.645 · Însă, sem fiecărei modificări față de linia de bază a fost estimată (presupunând variații egale între grupuri). Utilizarea fractilei normale duce la o s.d. decât o valoare t adecvată cu grade de libertate egale cu suma celor două grupuri „dimensiunile eșantionului minus 2.

Pentru unele studii, nu au fost furnizate estimările variabilității adecvate sau valorile p rezonabile de exact, deoarece aceste studii pur și simplu a raportat p > 0,05 sau că comparația nu a fost „semnificativă” (ceea ce este același). Pentru aceste studii, sd-urile au fost imputate presupunând p = 0,25 și metoda de inversare de mai sus a fost aplicată la această valoare p. Această metodă a produs sds care erau mai mari decât cele care ar putea fi estimate din grafice (care sunt remarcabil de constante) și, prin urmare, tind să producă estimări atenuate față de ipoteza nulă.

Număr sau relativ rezultatele frecvenței (răspuns și remisie)

În toate studiile care au raportat acest rezultat, un răspuns a fost definit ca un rezultat binar care indică o modificare de aproximativ 50% față de valoarea inițială. Remisiunea bazată pe MADRS a fost definită ca un scor MADRS ⩽12 , în timp ce pentru HAMD17 a fost un scor ⩽7. Din articolele rep Orice dintre aceste rezultate, unele au raportat estimări (predicții din analize de regresie logistică) în funcție de grupul de tratament, în timp ce altele au raportat brut (adică neajustate) estimări precum „107/157”. În primul caz, estimările ajustate au fost convertite în numărul de pacienți care, de exemplu, erau în remisie prin înmulțirea previziunilor estimate cu mărimea eșantionului FAS de tratament secundar. În acest din urmă caz au fost utilizate numerele „brute”. Prin urmare, meta-datele de răspuns și remisiune constau atât din cifre ajustate, cât și din cifre neajustate. Numărul pacienților care au răspuns sau în remisie, împreună cu dimensiunile eșantionului de tratament secundar, au fost extrase din studii. Mărimile eșantionului ITT de tratament secundar au fost utilizate ca numitor în analizele respondenților și remitenților, astfel încât pacienții excluși din FAS au fost tratați ca non-respondenți și / sau non-remitenți.

Tratarea datelor preliminare

Rezultate continue ale scalei de evaluare (MADRS și HAMD17)

Pentru fiecare studiu, diferența dintre schimbarea medie de la momentul inițial la săptămâna 8 (sau ultima evaluare pentru studii < 8 săptămâni) între escitalopram și citalopram a fost estimat împreună cu varianțele lor corespunzătoare / sem Pentru studii cu mai mult de o doză de escitalopram sau citalopram (Burke și colab. 2002, Yevtushenko și colab. 2007), au fost utilizate doar dozele corespunzătoare (adică 10 mg / zi escitalopram vs. 20 mg / zi citalopram sau 20 mg / zi escitalopram vs. 40 mg / zi citalopram). Diferența de schimbare medie față de valoarea inițială și mediul corespunzător a reprezentat intrarea secundară a studiului pentru meta-analiză.

Răspunsuri și emițătoare

Răspunsurile și ratele emițătorilor pentru fiecare studiu au fost convertite în rapoarte de probabilități jurnal și erori standard asociate. Raportul cotelor jurnalului și s.e. asociate a fost inputul studiului secundar pentru meta-analiză.

Numărul necesar pentru tratare (NNT)

NNT este inversul diferenței dintre probabilitățile de răspuns (sau emițător) de două tratamente. S-a presupus că probabilitatea de răspuns (sau emițător) a fiecărui tratament a fost distribuită în mod normal, cu medie ca probabilitate estimată de remisiune (sau răspuns) și eroare standard ca rădăcină pătrată a, unde p este probabilitatea de răspuns (sau remitent) a fiecărui tratament. tratament. Cu aceste ipoteze, toate mecanismele statistice descrise mai jos se aplică diferenței probabilității răspunsului (sau remițătorului) între tratamente. După efectuarea metaanalizei cu privire la diferența dintre probabilitățile răspunsului (sau remițătorului) dintre tratamente și calcularea unui interval de încredere adecvat al acestora, estimarea punctului și limitele intervalelor de încredere au fost transformate înapoi într-un NNT estimat (și intervale de încredere asociate) .

Metodele statistice utilizate în meta-analiză

Toate meta-analizele bazate pe intrarea descrisă mai sus, indiferent de tipul rezultatului, au fost realizate folosind modelul liniar general cu efecte fixe descris în Hedges & Olkin (1985). Toate valorile p și intervalele de încredere se bazează pe considerații bilaterale cu eroare de tip I setată la 0,05.

Rezultate

Au fost identificate nouă studii care includ escitalopram (n = 995) și citalopram (n = 1014) brațe de tratament (FAS, Tabelul 1). Unele brațe de tratament au fost omise pentru a face o comparație corectă a dozei, deoarece nu a existat un grup de 20 mg citalopram în studiul 5 și niciun grup de 5 mg escitalopram în studiul 8. Numerele corespunzătoare din FAS au fost escitalopram (n = 977 ) și citalopram (n = 989). Toate studiile au fost ECR, cu excepția studiului 9, care a fost naturalist. Două studii au folosit numai HAMD17 (Hamilton, 1960) (studiile 4 și 7), iar două studii au folosit atât HAMD17, cât și MADRS (studiile 1 și 5). Două studii nu au raportat ratele de răspuns și remisiune (studiile 1 și 5). Un singur studiu nu a fost publicat ca articol revizuit de către colegi (studiul 1), deși datele sunt raportate pe site-ul web Forest și aceste date au fost incluse în metaanalize anterioare.

Diferența de tratament

Răspuns

Remisie

Discuție

Această meta-analiză a tuturor datele disponibile indică faptul că escitalopramul are o eficacitate superioară comparativ cu citalopramul în tratamentul MDD la o populație de pacienți, incluzând atât tulburări moderate, cât și severe. Include toate studiile disponibile în MDD care au inclus brațele de tratament cu escitalopram și citalopram (cap la cap, cu control activ sau controlat cu placebo) și oferă dovezi suplimentare pentru un avantaj semnificativ statistic al eficacității escitalopramului față de citalopram.

Cu toate acestea, o diferență semnificativă statistic între două tratamente poate să nu reflecte beneficii clinice care sunt evidente sau relevante atunci când se tratează pacienți individuali. Testele separate sunt de obicei aplicate datelor pentru a testa dacă este probabil ca diferențele statistice să aibă relevanță clinică. Există mai multe abordări pentru determinarea relevanței clinice. În termeni de reglementare, cele mai importante sunt analiza răspunsului, analiza remițătorului și efectul tratamentului (diferența dintre două tratamente în îmbunătățirea de la linia de bază până la punctul final pe o scară de evaluare standard) (EMEA, 2002).

Criteriile utilizate pentru a stabili o diferență relevantă din punct de vedere clinic s-au concentrat aproape pe o comparație între medicament și placebo. Compararea diferențelor dintre două tratamente active care aplică același criteriu utilizat pentru a defini o diferență relevantă din punct de vedere clinic pe scara pivotă între medicamentul activ și placebo este foarte strictă, deoarece acest lucru înseamnă că diferența față de placebo a tratamentului superior trebuie să fie de cel puțin două ori mai mare decât cea antidepresiv comparator. Cu toate acestea, 50% din diferența dintre medicamentul activ și placebo a fost, de asemenea, utilizat ca criteriu pentru a indica relevanța clinică probabilă atunci când se compară două tratamente stabilite (Montgomery & Möller, 2009).

Studiile incluse în prezenta meta-analiză au inclus studii de reglementare mari sponsorizate de H. Lundbeck A / S sau Forest Inc., realizate în principal la pacienți caucazieni, împreună cu studii mai mici și mai scurte pe diferite populații, de exemplu în India (Lalit și colab., 2004) și China (Li și colab., 2006). Chiar dacă nu se pot trage concluzii solide din aceste studii mai mici individual, rezultatele sunt în concordanță cu cele din studiile mai mari.

Studiul naturalist al lui Lançon și colab. (2006), care a fost, de asemenea, mic, are problemele metodologice inerente acestui tip de proiectare a studiului care complică concluziile care pot fi trase din studiu. Acesta este un studiu de eficacitate cu un design deschis ne-randomizat și prejudecata investigatorului în alegerea tratamentului și evaluării ar fi putut influența rezultatul. Există unele dovezi ale unei posibile părtiniri a investigatorilor în alocarea pacienților la diferite tratamente, deoarece grupul cu escitalopram a fost semnificativ mai sever deprimat la momentul inițial decât cei pe citalopram. Aceasta ar fi putut fi o descoperire întâmplătoare, dar ar putea reflecta și viziunea clinică, care era deja actuală, conform căreia escitalopramul era un tratament mai eficient în depresia severă. Toate studiile de eficacitate sunt deschise acestui tip de prejudecăți. Cu toate acestea, din motive de completitudine, studiul a fost inclus (Anderson, 2008), dar a fost exclus din meta-analiza studiilor controlate randomizate.

Diferența generală de tratament între escitalopram și citalopram a fost de 1,7 puncte în favoarea escitalopramului pe scara MADRS, care a fost semnificativă statistic (p < 0.0001). O măsură directă a diferenței relevante clinic poate fi luată din diferența observată între placebo și citalopram. Pe baza unei analize a studiilor antidepresive pozitive prezentate FDA, Kirsch și colab. (2002) au raportat că o diferență de aproximativ 2 puncte la HAMD17 între medicament și placebo a fost suficientă pentru aprobarea de reglementare. În cazul citalopramului, această diferență a fost de 1,9 puncte față de HAMD17. Diferența dintre escitalopram și placebo pe MADRS sa dovedit a fi de 1,9 în general și 2,1 puncte în depresia severă în studiile de reglementare ale escitalopramului (Gorman și colab., 2002), ceea ce indică faptul că diferența de aproximativ 2 puncte ar fi considerată relevantă clinic pentru ambele MADRS și HAMD17. Într-o meta-analiză mai recentă a studiilor controlate cu placebo pentru toate antidepresivele, inclusiv o serie de alte studii nereglementare, diferența raportată la HAMD17 a fost de 1,8 (Kirsch și colab., 2008).Deoarece prezenta analiză a inclus o gamă largă de studii nereglementare, o diferență de 1,8 puncte între antidepresiv și placebo ar trebui considerată ca fiind relevantă clinic pentru această populație mai largă. Prin urmare, s-ar putea concluziona că această diferență este relevantă din punct de vedere clinic. Deoarece diferența de tratament dintre escitalopram și citalopram a fost de 1,7 puncte, acest lucru este, de asemenea, relevant din punct de vedere clinic. Un avantaj semnificativ statistic în analiza răspunsului în favoarea unui antidepresiv în comparație cu placebo este considerat în mod normal de Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CMPH) ca fiind relevant din punct de vedere clinic (EMEA, 2002). Într-o revizuire a studiilor antidepresive controlate cu placebo prezentate spre aprobare de reglementare pe o perioadă de 25 de ani, Melander și colab. (2008) raportează o diferență medie în procentul de respondenți HAMD17 la placebo de 16 puncte procentuale (IC 95% 12,0-20,0). Analiza prezentă a două antidepresive arată un avantaj de răspuns de 8,3 puncte procentuale și un avantaj al ratei de remisiune de 17,6 puncte procentuale în favoarea escitalopramului vs. citalopramului. Aceste diferențe se traduc în NNT-uri de aproximativ 12 pentru răspuns și șase pentru remisiune.

O analiză elegantă a fost efectuată de Lam & Andersen (2006), în care au fost comparate date controlate cu placebo privind citalopramul și escitalopramul din aceleași studii. Efectul tratamentului pentru citalopram comparativ cu placebo a fost constant odată cu creșterea severității inițiale măsurate pe MADRS, dar efectul a crescut pentru escitalopram. Avantajul pentru escitalopram față de citalopram a devenit mai mare și a fost mai semnificativ clinic relevant în tratarea pacienților cu severitate crescândă a depresiei. Aceste date confirmă faptul că escitalopramul are proprietăți diferite ca antidepresiv comparativ cu citalopramul.

Pe baza diferenței de tratament și a NNT derivate din ratele de răspuns și remisie, superioritatea statistic semnificativă a escitalopramului față de citalopram poate fi considerată clinic relevant.

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc lui DJ Simpson (H. Lundbeck A / S) pentru asistență tehnică la pregătirea manuscrisului. Autorii sunt pe deplin responsabili de conținutul științific al acestui articol.

Declarație de interes

Thomas Hansen este angajat al H. Lundbeck A / S. Stuart Montgomery a primit taxe de consultanță sau onorarii de la AstraZeneca, Bionevia, Bristol – Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, H. Lundbeck A / S, Merck & Co. Inc., M” s Science, Merz Pharmaceuticals, Neurim Pharmaceuticals, Otsuka, Pfizer Inc., Pierre Fabre, Roche Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc., Servier Laboratories, Synosis, Takeda, Theracos, Transcept, UBC, Xytis, Wyeth. Siegfried Kasper a primit granturi / sprijin pentru cercetare, taxe de consultanță și onorarii în ultimii 3 ani de la AstraZeneca, Bristol – Myers Squibb, CSC, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceutica, Lundbeck, MSD, Novartis , Organon, Pierre Fabre, Pfizer, Schwabe, Sepracor, Servier și Wyeth.