Ce este un polimorfism unic nucleotidic (SNP) și cum are impact asupra terapiei medicamentoase?

În 2003 a fost finalizat proiectul genomului uman și s-a realizat cartarea întregului ADN uman ca rezultat, Institutul Național de Cercetare a Genomului Uman de la NationalInstitutes of Health (NIH) a împărtășit viziunea sa pentru cercetarea umană în scopul îmbunătățirii sănătății.2 În cadrul acestei viziuni a fost scopul de a utiliza abordări bazate pe genomică pentru predicția răspunsului la medicamente.2 Motivația din spatele acestui obiectiv particular este variațiile genetice care există între indivizi. Unele dintre aceste variații genetice sunt subtile și sunt în mare măsură neutre în ceea ce privește manifestarea lor. Cu toate acestea, unele variații genetice pot fi observate atunci când astimulus din mediu (cum ar fi un ) este introdus și se obține un răspuns exagerat sau o abatere de la normă. Unul dintre cele mai comune polimorfisme genetice (variații) descrise în literatură și acum fiind recunoscut în clinic practica este polimorfismele cu nucleotide unice (SNP; adesea pronunțat, „Snips”). Aceste polimorfisme pot influența direct răspunsul unui pacient la terapia medicamentoasă. Există peste 1 milion de SNP în genomul uman care apar la o frecvență de 1% sau mai mare în populația generală.3

Ce este un SNP și cum funcționează rezultă modificări ale răspunsului la medicament?
Pentru ca un SNP să aibă sens, este important ca clinicienii să înțeleagă secvența de bază a ADN-ului. Ca o reamintire, ADN-ul este literalmente o listă lungă de nucleotide aliniate într-o ordine specifică.4. nucleotidele care alcătuiesc secvența ADN includ purinele (adenina (A), guanina (G)) și pirimidinele (citozina (C), timina (T)) și sunt împerecheate între ele în dublu helix, astfel încât G este asociat cu C și A este asociat cu T prin legarea cu hidrogen. Aceste perechi de baze formează, de asemenea, codoni care constau dintr-o serie de 3 nucleotide individuale. Combinația acestor 3 secvențe de nucleotide este importantă pentru o serie de funcții. O funcție este de a influența activitatea altor proteine reglatoare, cum ar fi cele implicat în th Procesul de transcriere și traducere a genei pentru o proteină. O altă funcție comună este de a determina ce aminoacid să se plaseze în secvență în timpul procesului de fabricare a unei noi proteine (cum ar fi o enzimă sau un transportor). Pentru ca proteinele să fie fabricate și să funcționeze corespunzător, secvența adecvată de aminoacizi trebuie să fie reunită în timpul procesului de translare a genei. Prin urmare, toate aceste funcții celulare sunt influențate de secvența nucleotidelor individuale din ADN. Dacă oricare dintre nucleotidele individuale ar fi înlocuit cu o nucleotidă diferită, capacitatea genesto-ului să fie transcrisă din ADN-ul sau proteinele funcționale de a fi produse în timpul translației genice ar putea fi afectată semnificativ. Această schimbare într-un singlenucleotid este un SNP.3

Locația SNP influențează expresia sau „fenotipul” observat la un pacient. Un SNP în regiunea de codificare a ADN-ului (cSNP) poate sau nu poate duce la substituții de aminoacizi în proteina care se formează. Dacă are loc substituirea anaminoacizilor, proteina creată poate avea o formă diferită sau o structură terțiară și, astfel, influențează semnificativ capacitatea proteinei de a-și exercita efectul biologic. Dacă SNP apare în regiunea promotor sau amplificator al ADN-ului, reglarea genelor poate fi modificată, rezultând schimbarea cantității de proteine produse și / sau efectul biologic așteptat al acestuia. Pharmacology Weekly a publicat mai multe buletine informative care descriu exemple de SNP care pot avea un impact asupra răspunsului la medicament observat în practica clinică. , metabolismul și receptorii care în cele din urmă influențează atât proprietățile farmacocinetice, cât și farmacodinamice ale mai multor medicamente.

1. Institutele Naționale de Sănătate. Institutul Național de Cercetare a Genomului Uman. Accesat ultima dată pe 30.05.09.
2. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE și colab. O viziune pentru viitorul cercetării genomice. Nature 2003; 422: 835-47.
3. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC și colab. O hartă a variației secvenței genomului uman conținând 1,42 milioane de polimorfisme cu nucleotide unice. Natura 2001; 409: 928-33.
4. Lieberman M, Marks AD. Capitolul 12. Structura acizilor nucleici. În: Mark „sBasic Medical Biochemistry. A Clinical Approach. Ediția a 3-a. Lieberman M, ed. Marks AD. Wolters Kluwer-Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2009: 199-215 .
5. Busti AJ, Herrington J, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Cum se utilizează iswarfarina (Coumadin, Jantoven) în practica clinică influențată de polimorfisme genetice cunoscute la CYP450 2C9 și când este nevoie de testare, dacă este deloc?
6. Busti AJ, Margolis DM, Lehew DS, NuzumDS, Daves BJ, McKeever GC. Cum predispune genetica pacientului la abacavir (Ziagen®) reacție de hipersensibilitate indusă care împiedică utilizarea viitoare a medicament pentru tratamentul infecției cu HIV?
7. Busti AJ, Herrington J, Murillo JR, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Cum cresc polimorfismele dogenetice la UGT1A1 * 28 riscul de neutropenie care pune viața în pericol atunci când se administrează irinotecan (Camptosar)?
8. Busti AJ, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Cum cresc anticoncepționalele orale (pilulele contraceptive) riscul apariției cheagurilor sau a tromboembolismelor venoase (TVP și embolii pulmonare) la pacienții cu polimorfism genetic, factorul V Leiden?