Cardura (Română)

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Hiperplazie benignă de prostată (BPH)

Simptomele asociate cu hiperplazia prostatică benignă (BPH), cum ar fi frecvența urinară, nocturia, fluxul slab, ezitarea și golirea incompletă sunt legate de două componente, anatomice (statice) și funcționale (dinamice) . Componenta statică este legată de o creștere a dimensiunii prostatei cauzată, în parte, de proliferarea celulelor musculare netede în stroma prostatică. Cu toate acestea, severitatea simptomelor BPH și gradul de obstrucție uretrală nu se corelează bine cu dimensiunea prostatei. Componenta dinamică a HPB este asociată cu o creștere a tonusului muscular neted în gâtul prostatei și al vezicii urinare. Gradul de tonus în această zonă este mediat de adrenoceptorul alfa1, care este prezent în densitate mare în stroma prostatică, capsula prostatică și gâtul vezicii urinare. Blocarea receptorului alfa1 scade rezistența uretrală și poate ameliora obstrucția și simptomele BPH și îmbunătățește fluxul de urină. receptori. Studiile efectuate pe subiecți umani normali au arătat că doxazosina a antagonizat în mod competitiv efectele presor ale fenilefrinei (agonist analfa1) și efectul presor sistolic al norepinefrinei. Doxazosin și prazosin au capacități similare de a antagoniza fenilefrina. Efectul antihipertensiv al CARDURA rezultă dintr-o scădere a rezistenței vasculare sistemice. Compusul de bază doxazosin este în principal responsabil pentru activitatea hipertensivă. Concentrațiile plasmatice scăzute ale metaboliților activi și inactivi cunoscuți ai doxazosinului (compuși 2-piperazinil, 6 „-și 7″ -hidroxi și compuși 6-și-7-O-desmetil) în comparație cu medicamentul de bază indică faptul că contribuția chiar și a celui mai puternic compus (6 ” -hidroxi) la efectul antihipertensiv al doxazosinei la om este probabil mic. Metaboliții hidroxi de 6 „și 7” au proprietăți antioxidante demonstrate la concentrații de 5 μM, in vitro.

Farmacodinamică

Hiperplazia benignă de prostată (HBP)

Administrarea topatienților CARDURA cu BPH simptomatică a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a debitului maxim urinar.

Deși blocarea adrenoceptorilor alfa1 scade, de asemenea, presiunea sângelui la pacienții hipertensivi cu vascularezistență periferică crescută, tratamentul CARDURA la bărbații normotensivi cu HBP nu a dus la un efect de scădere a tensiunii arteriale semnificativ aclinic (Tabl e 4). Proporția pacienților normotensivi cu tensiune arterială sistolică așezată mai mică de 90 mmHg și / sau tensiune arterială diastolică mai mică de 60 mmHg în orice moment în timpul tratamentului cu CARDURA 1-8 mg o dată pe zi a fost de 6,7% cu doxazosin și nu semnificativ diferită (statistic) de cea cu placebo (5%).

Hipertensiune

Administrarea CARDURA are ca rezultat o reducere a rezistenței vasculare insistemice. La pacienții cu hipertensiune, există o mică modificare a debitului cardiac. Reducerile maxime ale tensiunii arteriale apar de obicei la 2-6 ore după administrare și sunt asociate cu o mică creștere a ratei inimii în picioare. La fel ca alți blocanți alfa-adrenergici, doxazosina are un efect mai mare asupra tensiunii arteriale și a ritmului cardiac în poziție în picioare.

Farmacocinetică

Absorbție

După administrarea orală de dozele terapeutice, nivelurile plasmatice de vârf ale CARDURA apar la aproximativ 2-3 ore. Biodisponibilitatea este de aproximativ 65%, reflectând metabolismul la prima trecere a doxazosinei de către ficat. Efectul alimentelor asupra farmacocineticii CARDURA a fost examinat într-un studiu încrucișat cu doisprezece subiecți hipertensivi. Reduceri de 18% ale concentrației plasmatice maxime medii (Cmax) și de 12% în zona sub curba de concentrare-timp (ASC) au apărut atunci când CARDURA a fost administrat cu alimente. Niciuna dintre aceste diferențe nu este semnificativă din punct de vedere clinic.

Într-un studiu încrucișat la 24 de subiecți normotensivi, farmacocinetica și siguranța doxazosinei s-au dovedit a fi similare cu regimurile de dozare dimineața și seara. ASC după administrarea de dimineață a fost, cu toate acestea, cu 11% mai mică decât cea de după administrarea de seară, iar timpul de concentrație maximă după administrarea de după a avut loc semnificativ mai târziu decât cel de după administrarea de dimineață (5,6vs. 3,5 ore).

Distribuție

La concentrațiile plasmatice obținute prin dozele terapeutice, aproximativ 98% din medicamentul care circulă este legat de proteinele plasmatice.

Metabolism

CARDURA este metabolizat extensiv în ficat, în principal prin O-demetilare a nucleului chinazolinei sau hidroxilarea fragmentului benzodioxan. Studiile in vitro sugerează că eliminarea căii primare este prin CYP 3A4; cu toate acestea, căile metabolice CYP 2D6 și CYP 2C9 sunt implicate într-o măsură mai mică.Deși au fost identificați mai mulți metaboliți activi ai doxazosinului, farmacocinetica acestor metaboliți nu a fost caracterizată.

Excreția

Eliminarea plasmatică a doxazosinului este bifazică, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 22 de ore . Studiile la starea de echilibru la pacienții hipertensivi cărora li s-au administrat doze de doxazosină de 2 până la 16 mg o dată pe zi au arătat cinetica liniară și proporționalitatea dozei. În două studii, după administrarea de 2 mg pe cale orală o dată pe zi, raporturile medii de acumulare (ASC la starea de echilibru vs. ASC la prima doză) au fost de 1,2 și 1,7. Reciclarea enterohepatică este sugerată de creșterea secundară a concentrațiilor plasmatice de doxazosin.

Într-un studiu pe doi subiecți cărora li s-a administrat radiolabeledoxazosin 2 mg pe cale orală și 1 mg intravenos în două ocazii separate, aproximativ 63% din doză a fost eliminată în fecale și 9% din doză s-a găsit în urină. În medie, doar 4,8% din doză a fost excretată ca medicament neschimbat în fecale și doar o urmă a radioactivității totale în teurină a fost atribuită medicamentului nemodificat.

Populații specifice

Geriatrică

Farmacocinetica CARDURA la subiecții tineri (< 65 de ani) și vârstnici (≥ 65 ani) au fost similare pentru valorile plasmatice de înjumătățire plasmatică și clearance-ul oral.

Insuficiență renală

Studiile farmacocinetice la pacienții vârstnici și pacienții cu insuficiență renală nu au arătat modificări semnificative în comparație cu pacienții mai tineri cu funcție renală normală.

Insuficiență hepatică

Administrarea unei doze unice de 2 mg la pacienții cu ciroză (clasa Child-Pugh A) a arătat o creștere cu 40% a expunerii la doxazosină. Impactul insuficienței hepatice moderate (clasa Child-Pugh B) sau severă (clasa Child-Pugh clasa C) farmacocinetica doxazosinului nu este cunoscută.

Interacțiuni medicamentoase

Există doar date limitate despre efectele medicamentelor se știe că influențează metabolismul hepatic al doxazosinei (de exemplu, cimetidină).

Cimetidină: la voluntari sănătoși, administrarea unei doze unice de 1 mg de doxazosin în ziua 1 a unui regim de cimetidină orală de patru zile (400 mg de două ori zilnic) a dus la o creștere cu 10% ASC a doxazosinului și o creștere ușoară, dar nesemnificativă, a Cmaxului mediu și a timpului mediu de înjumătățire plasmatică a doxazosinului.

Datele in vitro din plasma umană indică faptul că CARDURA nu are efect asupra proteinelor legarea digoxinei, warfarinei, fenitoinei sau indometacinei.

Toxicologie și farmacologie animală

A fost observată o incidență crescută a necrozei miocardice sau a fibrozei în studiile pe termen lung (6-12 luni) în șobolani și șoareci (expunere de 8 ori expunere la ASC umană la șobolani și oarecum echivalentă cu expunerea la Cmax umană la șoareci). Constatările nu au fost observate la doze mai mici. La câini nu s-a observat cardiotoxicitate după 12 luni de administrare orală la doze care au dus la concentrații plasmatice maxime (Cmax) de 14 ori expunerea la Cmax la om care au primit o doză terapeutică de 12 mg / zi sau la șobolani Wistar la expuneri la Cmax de 15 ori expunere la Cmax umană Nu există dovezi că leziuni similare apar la oameni.

Studii clinice

Hiperplazia prostatică benignă (BPH)

Eficacitatea CARDURA a fost evaluată extensiv la peste 900 de pacienți cu BPH în studiile dublu-orb, controlate cu placebo. Tratamentul CARDURA a fost superior față de placebo în îmbunătățirea simptomelor pacienților și a ratei fluxului urinar. Ameliorarea semnificativă cu CARDURA a fost observată încă de o săptămână în regimul de tratament, pacienții tratați cu CARDURA (N = 173) prezentând o creștere semnificativă (p < 0,01) a debitului maxim de 0,8 ml / sec comparativ cu o scădere de 0,5 ml / sec în grupul placebo (N = 41). În studiile pe termen lung, îmbunătățirea a fost menținută până la 2 ani de tratament. La 66-71% dintre pacienți, s-au observat îmbunătățiri peste valoarea inițială atât în simptome, cât și în debitul maxim urinar.

În trei studii controlate cu placebo cu durata de 14-16 săptămâni, simptome obstructive (ezitare, intermitență, dribling, fluxul urinar slab, golirea incompletă a vezicii urinare) și simptomele iritante (nocturie, frecvența diurnă, urgență, arsură) ale BPH au fost evaluate la fiecare vizită de către chestionarele de simptome evaluate de pacienți. s-a evaluat folosind un chestionar Boyarsky modificat sau un chestionar bazat pe AUA. Evaluările fluorometrice au fost efectuate în momente de concentrații plasmatice maxime (2-6 ore după doză) și / sau minime (24 de ore după doză) de CARDURA.

Rezultatele din cele trei studii controlate cu placebo (N = 609) care arată eficacitate semnificativă cu doxazosin de 4 mg și 8 mg sunt rezumate în Tabelul 3. În toate cele trei studii, CARDURA a avut ca rezultat semnificative statistic ameliorarea simptomelor obstructive și iritante în comparație cu placebo. Ameliorări semnificative statistic de 2,3-3,3 ml / sec în debitul maxim au fost observate cu CARDURA în studiile 1 și 2, comparativ cu 0,1-0,7 ml / sec cu placebo.

Tabelul 3

Într-un studiu cu doză fixă (Studiu2), terapia CARDURA (4 până la 8 mg, o dată pe zi) a dus la o îmbunătățire semnificativă și susținută a debitului urinar maxim de 2,3-3,3 mL / sec (Tabelul 3) comparativ cu placebo (0,1 mL / sec). În acest studiu, singurul studiu în care s-au făcut evaluări săptămânale, îmbunătățirea semnificativă a CARDURA față de placebo a fost văzută după o săptămână. Proporția pacienților care au răspuns cu o îmbunătățire a debitului maxim de ≥ 3 ml / sec a fost semnificativ mai mare cu CARDURA (34-42%) decât placebo (13-17%). O îmbunătățire semnificativ mai mare a fost de asemenea crescută în debitul mediu cu CARDURA (1,6 ml / sec) decât cu placebo (0,2 ml / sec). Debutul și evoluția timpului de ameliorare a simptomelor și creșterea fluxului urinar din studiul 1 sunt ilustrate în Figura 1.

Figura 1: Studiul 1

Hipertensiune

În o analiză combinată a studiilor de hipertensiune arterială controlată cu placebo cu aproximativ 300 de pacienți hipertensivi pe grupul de tratament, doxazosin, la doze de 1 până la 16 mg administrate o dată pe zi, a scăzut tensiunea arterială la 24 de ore cu aproximativ 10/8 mmHg comparativ cu placebo în poziția în picioare / 5 mmHg în decubit dorsal. Efectele maxime ale tensiunii arteriale (1-6 ore) au fost mai mari cu aproximativ 50-75% (adică, valorile minime au fost de aproximativ 55-70% din efectul maxim), cu diferențele mai mari de vârf-minus observate în presiunile sistolice. Nu a existat nicio diferență aparentă în răspunsul presiunii sanguine la caucazieni și negri sau la pacienții cu vârsta peste și sub vârsta de 65 de ani. În aceeași populație de pacienți, pacienții cărora li sa administrat CARDURA au obținut o medie de 0,6 kg față de o pierdere medie de 0,1 kg la pacienții cu placebo.

TABEL 4: Modificări medii ale tensiunii arteriale de la momentul inițial la media fazei de eficiență finală la normotensivi (Diastolic BP < 90 mmHg) în SUA TwoDouble-blind, controlată cu placebo Studii cu CARDURA 1 până la 8 mg oncedaily.