Cancerul osos la câini

Introducere

Cancerul osos poate apărea ca boală primară (provine din celule care rezidă în mod normal în spațiul osos) sau ca boală metastatică (se răspândește din cancerele care apar în altă parte). La om, majoritatea tumorilor maligne osoase sunt metastaze care apar din tumori în afara osului (sân, prostată). Tumorile osoase primare sunt mai puțin frecvente, iar osteosarcomul (cancerul osos primar care rezultă din celulele formatoare de os) este o boală orfană, ceea ce înseamnă că aceste boli au o prevalență atât de scăzută încât un medic generalist nu ar fi de așteptat să vadă mai mult de un caz în un an. La câini, cancerul osos poate apărea, de asemenea, ca o boală primară sau metastatică, dar spre deosebire de oameni, cea mai frecventă formă de cancer osos observată la câinii din SUA este osteosarcomul. Acest lucru se datorează probabil diferiților factori, inclusiv un risc relativ mai mare la câinii de rasă mare și gigant de a dezvolta boala pe parcursul vieții lor (în comparație cu alți câini și, de asemenea, la oameni), precum și cu incidența scăzută a cancerului mamar la câini femele din SUA datorită practicii de sterilizare și incidenței relativ scăzute a altor carcinoame la câinii care se răspândesc în os în general, cum ar fi cancerul de prostată, plămân, colon și renal, precum și al altor tipuri de cancer obișnuit, cum ar fi mielom multiplu. Restul acestei revizuiri se va concentra pe biologia și tratamentul osteosarcomului.

Osteosarcomul apare la oameni, câini și pisici. La oameni, este predominant o boală pediatrică cu debut maxim până la vârsta de ~ 15 ani. Este rară la adulți, iar incidența crește oarecum odată cu vârsta, cu un al doilea vârf mai mic după vârsta de 60 de ani. Osteosarcomul primar este o tumoare rară, cu mai puțin de 1.000 de diagnostic pe an. Cu toate acestea, din cauza demografiei bolii (de exemplu, vârful adolescentului), este considerată o prioritate oncologică. Osteosarcomul este mult mai frecvent la câini decât la oameni (~ 15 ori). Se estimează că aproximativ 10.000 de noi diagnostice sunt făcute anual, în special la câinii de rasă mare și uriașă și este văzut doar rar la pisici.

Osteosarcomul reprezintă aproximativ 85% din tumorile osoase la câini. Vârsta medie la diagnostic este de ~ 8 ani, cu un vârf mic de incidență la animalele tinere (mai mici de 3 ani). Totuși, atunci când se ia în considerare efectul masei corporale, riscul general pentru orice câine de a dezvolta osteosarcom primar nu se mărește odată cu creșterea vârstei. Câinii cu o greutate mai mare de 90 de kilograme reprezintă aproape 1/3 din cazuri, iar majoritatea tumorilor din acest grup apar în scheletul apendicular (membre). Câinii sub 30 lb reprezintă mai puțin de 5% din cazuri și, în acest grup, majoritatea osteosarcomului apare în scheletul axial. La pisici, nu există nicio asociere cu mărimea sau rasa, iar frecvența tumorilor axiale este aproximativ aceeași cu tumorile scheletice.

La câini, osteosarcomul apendicular apare în metafiză (la locul plăcilor de creștere). , „lângă genunchi și departe de cot”. Ocazional, osteosarcomul va apărea în cifre. Osteosarcomul axial poate apărea în orice os din afara membrelor (craniul, coastele, coloana vertebrală). Tumorile extrascheletice sunt rare; la om apar aproape exclusiv la adulți și cel mai adesea la nivelul pielii. La câini pot apărea oriunde, inclusiv organe viscerale (ficat, splină, inimă), ochi etc.

Etiologie și factori de risc ai osteosarcomului

O componentă majoră a acestei boli la câini , și posibil la oameni, pare a fi genetic (adică ereditar). Riscul este cel mai precis definit de masa corporală, deși există și o corelație directă cu mărimea. La copii, osteosarcomul este frecvent observat la rudele cu mutații ale genei susceptibilității la retinoblastom (RB-1), iar acest risc este imprimat paternal. La câini, există predispoziții clare de rasă. Un studiu recent realizat de Phillips și colegii publicat în Genomics (Phillips și colab., 2007) a arătat că ereditatea îngustă în Deerhounds scoțieni a fost de 0,69; cu alte cuvinte, aproape 70% din cauză se datorează trăsăturilor ereditare. Heritabilitatea îngustă (h2) este proporția variabilității totale datorate factorilor genetici. Nu este surprinzător faptul că factorii ereditari reprezintă o componentă semnificativă a riscului în Scottish Deerhounds; mai mult de 15% din câinii din această rasă mor din cauza osteosarcomului. Modelul cel mai potrivit pentru moștenirea trăsăturilor de risc în Deerhounds scoțieni a fost o genă majoră mendeliană cu expresie dominantă. Mai mult, Comstock și colegii săi (Comstock și colab., 2006) au raportat la întâlnirea Genes Dogs and Cancer din 2006 (Chicago, IL) că există 4 regiuni ale genomului care par a fi asociate cu un risc crescut de osteosarcom la Rottweilers, o altă rasă unde riscul pare mai mare decât ceea ce s-ar putea atribui numai mărimii (incidența estimată la mai mult de 12%).

Factorii de mediu care măresc riscul de osteosarcom includ creșterea rapidă (prin urmare, hrana pentru câini „de rasă mare” are niveluri reduse de energie disponibilă pentru a crește timpul necesar acestor câini pentru a-și atinge dimensiunea maximă și potențialul de masă), sex (riscul pentru bărbați este cu 20 – 50% mai mare), iar implanturile metalice pentru repararea fracturilor. Traumele cronice și fracturile microscopice au fost propuse ca factori de risc, dar acest lucru este dificil de dovedit concludent. A existat un studiu din grupul David Waters (Cooley și colab., 2002), în care datele sondajului furnizate de proprietari au arătat o creștere a riscului de a dezvolta osteosarcom la câinii care au fost sterilizați sau castrați la o vârstă fragedă. Riscul relativ estimat din acest studiu a fost de patru ori mai mare la câinii sterilizați înainte de vârsta de un an decât la câinii intacti. Grupul Glickman a publicat date similare în 1998 pe baza analizei cazurilor din baza de date medicină veterinară (Ru și colab., 1998). Aceste studii au generat dezbateri semnificative și îngrijorare în rândul medicilor veterinari și proprietari. Cu toate acestea, rezultatele nu au fost reproduse în mod consecvent în alte studii asupra populației mari (de exemplu, Phillips și colab. Și Scottish Deerhounds). În timp ce aceste rezultate ar fi putut crește reticența unor proprietari față de câinii neutri sau spay, posibila creștere de 3 ori a riscului de osteosarcom la femele ar trebui plasată în contextul riscului redus de 80 – 260 de ori de cancer mamar prin sterilizarea timpurie și posibila creștere de 4 ori a riscului la bărbați ar trebui plasată în contextul problemelor de comportament, cum ar fi agresivitatea teritorială, roamingul, comportamentul de marcare și problemele fiziologice precum hiperplazia de prostată și cancerele testiculare care apar mai frecvent (sau exclusiv) la bărbații intacti câini.

Istoria naturală a osteosarcomului canin

Există trei tipuri histologice comune de osteosarcom: osteoblastic, în care celulele tumorale produc cantități mari de osteoid tumoral; condroblastic, în care celulele tumorale produc cartilaj (chondroid) pe lângă o cantitate de osteoid tumoral (fără osteoid diagnosticul este condrosarcom); și fibroblastic, unde celulele tumorale sunt predominant fibroblaste și pot produce atât colagen, cât și osteoid tumoral. Boala este extrem de metastatică, cu răspândire îndepărtată, în principal în plămâni și în alte zone ale osului. Osteosarcomul se poate metastaza și la ganglionii limfatici și la organele intra-abdominale. Modelul metastatic este similar pentru câini și oameni.

Diagnosticul osteosarcomului canin

Diagnosticul se bazează pe semne clinice, imagistică și biopsie. Semnele clinice pentru osteosarcomul apendicular variază de la șchiopătarea ușoară cu unele dovezi ale durerii până la fracturile patologice. Semnele pentru osteosarcomul axial și extrascheletic sunt dependente de sit. Imagistica include radiografii de sondaj și poate fi completată de imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) și / sau tomografie computerizată (CT) și scintigrafie nucleară. Studiile de imagistică ar trebui să includă locul tumorii primare și locurile comune ale metastazei. Semnele radiografice ale osteosarcomului pot varia de la liză severă la leziuni sever sclerotice (densitate crescută sau întărire) cu formare osoasă nouă. Există, de obicei, pierderea detaliilor trabeculare (interne) și delimitarea indistinctă a tumorii, umflarea țesuturilor moi asociate, liza limitei externe (cortex) și reacții periostale exuberante care formează așa-numitul „triunghi Codman”. Deși acest lucru este văzut în mod obișnuit, acesta nu este întotdeauna prezent și nu ar trebui să fie considerat determinantul major pentru a pune sau a exclude un diagnostic. Osteosarcomul traversează rareori spațiul articular, cu excepția unui tip neobișnuit de osteosarcom necrozant al tibiei care se observă la Terrierii scoțieni și alți câini mai mici.

Scintigrafia nucleară este foarte sensibilă, dar nu este specifică identificării leziunilor asociate cu osteosarcomul , deoarece va fi identificată orice regiune de activitate osteoblastică (creștere osoasă sau remodelare) (adică artrită). Scintigrafia nucleară este utilă pentru a determina gradul de implicare a tumorii primare. Citologia cu aspirație cu ac fin este frecvent utilizată ca adjuvant pentru confirmarea unui diagnostic radiografic. Citologia singură nu este, în general, suficientă pentru a face un diagnostic definitiv, dar prezența „celulelor steag” cu material eozinofil, celule granulare și dimensiunea și forma variabilă a celulei pot susține diagnosticul. Diagnosticul definitiv necesită o biopsie, care poate fi obținută printr-o biopsie incizională deschisă, o biopsie cu trefină sau un ac de biopsie pentru măduva osoasă Jamshidi. Acuratețea diagnosticului este de aproape 100% pentru biopsiile deschise, ~ 95% pentru trefine și > 90% pentru biopsiile cu ac Jamshidi. Biopsiile trebuie obținute din centrul leziunii și, dacă se alege o procedură de economisire a membrelor, chirurgul care efectuează intervenția chirurgicală ar trebui să efectueze biopsia ori de câte ori este posibil.

Patologul va defini tipul celulei (osteoblastic, condroblastic, fibroblastic, mixt), gradul (pleomorfism, fracțiune proliferativă etc.) și va verifica prezența osteoidului tumoral, care este diagnostic.Alte teste de confirmare pot include imunohistochimia, colorarea pentru osteocalcină, osteonectină și fosfatază alcalină (ALP). , metastază, grad) sistem. Stadiul I include tumori de grad scăzut (G1) fără dovezi de metastază; stadiul II include tumori de grad înalt (G2) fără metastaze; iar stadiul III include câini cu boală metastatică. Substadiile „a” și „b” reflectă leziunile intramedulare (T1) și, respectiv, răspândirea extramedulară locală (T2). Majoritatea câinilor cu osteosarcom sunt diagnosticați în stadiul IIb.

La copii, locul bolii primare este prognostic, cu tumori la extremitatea distală care au cel mai bun prognostic, tumori la femurul distal care au prognostic intermediar și tumori la scheletul axial care poartă cel mai prost prognostic. La câini, tumorile mandibulei și scapulei au cel mai bun prognostic cu o supraviețuire mediană de ~ 18 luni, tumorile apendiculare au prognostic intermediar cu o supraviețuire mediană de ~ 11 luni, tumorile coloanei vertebrale și ale craniului au un prognostic mai rău cu o supraviețuire mediană de ~ 6 luni, iar tumorile extrascheletice au cel mai prost prognostic, cu o supraviețuire mediană de ~ 2 luni. face mai rău). Nivelurile ALP serice sunt, de asemenea, predictive. Câinii cu niveluri preoperatorii de ALP > 110 U / L au un prognostic mai slab decât câinii cu ALP

Tratamentul osteosarcomului canin

Osteosarcomul la câini este o boală tratabilă, dar în general nu vindecabilă. Chiar și acum, decizia se reduce de obicei la „picior sau viață”. Perioadele de supraviețuire de aproximativ 1 an (sau aproximativ 10% din viață) sunt realizabile pentru 50% din câinii cu osteosarcom tratați utilizând standardul actual de îngrijire (~ 50% din cazuri), iar unii câini pot supraviețui la 5 – 6 ani după diagnostic. . Standardul de îngrijire este intervenția chirurgicală (amputarea intervenției chirurgicale de economisire a membrelor) cu chimioterapie adjuvantă. Alegerea medicamentelor pentru chimioterapie nu pare să aibă un impact mare asupra supraviețuirii, astfel încât toxicitatea anticipată, calitatea vieții și costul tind să fie factori determinanți. În prezent, medicamentul ales pentru majoritatea cazurilor este carboplatina. Chimioterapia este recomandată numai atunci când tumora primară este îndepărtată. Este ineficient în cazurile care nu sunt candidați chirurgicali. Este important de reținut că această tumoare nu răspunde bine la alte tratamente și orice altceva decât standardul de îngrijire ar trebui considerat paliativ. Niciun tratament pe bază de plante sau „alternativ”, inclusiv Artemisin, nu a demonstrat eficacitate în studiile clinice controlate.

Chirurgia este pilonul principal al controlului local. În majoritatea cazurilor, asigură ameliorarea imediată a durerii cu un nivel ridicat de funcționare. Singura contraindicație este soliditatea structurală slabă (nu dimensiunea). Selecția cazului și un chirurg experimentat (și echipa de recuperare) sunt importante. Terapia fizică și reabilitarea par să îmbunătățească calitatea vieții și satisfacția pacientului și a proprietarului. Terapiile complementare, cum ar fi masajul, pot fi, de asemenea, benefice. Complicațiile sunt mai frecvente la intervențiile chirurgicale care economisesc membrele, unde infecția este cel mai frecvent eveniment advers. În mod curios, câinii care au infecții la locul chirurgical și care răspund bine la terapia antimicrobiană au rezultate mai bune decât câinii care nu au infecții. Acest lucru a fost postulat a fi secundar activării răspunsurilor imune antitumorale ca efect al răspunsului la infecție.

Radioterapia oferă control local și este paliativă. Utilizarea radioterapiei nu oferă niciun beneficiu suplimentar supraviețuirii globale. În general, nu există efecte secundare și mai mult de 70% dintre câinii tratați prezintă îmbunătățiri, în special în ceea ce privește durerea. Cu toate acestea, câinii care nu sunt tratați chirurgical rămân cu un risc foarte mare de a dezvolta fracturi patologice. O abordare care utilizează Stereotactic RadioSurgery (STS) a fost recent adaptată pentru utilizare la câini și este disponibilă la diferite instituții din S.U.A. (de exemplu, Universitatea din Florida, Colorado State University și altele). Este prea devreme pentru a determina modul în care această abordare se va compara cu chirurgia convențională sau chirurgia de economisire a membrelor.

Metastaza este comună și aproape inevitabilă. Tratamentul poate include metastasectomie pulmonară. Tratamentul cu metastaze este recomandat numai dacă tumora primară rămâne în remisie completă și dacă există doar 1 sau 2 noduli detectabili în plămâni pe trei puncte de vedere toracice. Rezultatele scanărilor osoase ar trebui să fie negative. Supraviețuirea mediană după metastasectomia pulmonară poate fi de până la 6 luni, dar fără procedură, supraviețuirea este de obicei mai mică de 2 luni.

Au fost testate alte terapii adjuvante. Imunoterapia nespecifică utilizând un agent numit L-muramil-tripeptid-fosfatidiletanolamină (L-MTP-PE sau 3-mifamurtidă) ca supliment la amputare + cisplatină a arătat o supraviețuire mediană de 14 luni cu 40% din câinii care au supraviețuit 2 ani (Kurzman și colab., 1995).Acest compus este testat din nou ca o posibilă adăugare la standardul actual de îngrijire și recent s-a demonstrat că îmbunătățește supraviețuirea copiilor cu osteosarcom atunci când este combinat cu standardul de terapie de îngrijire. Nici o altă terapie nu a arătat nicio promisiune până acum, deși există numeroase studii clinice în desfășurare care utilizează compuși care activează sistemul imunitar (TNF, FasL) sau medicamente țintite (Rapamicină). Un exemplu al unui astfel de studiu a fost publicat recent (Paoloni și colab., 2009) și, deși îmbunătățirea față de standardul de îngrijire a fost marginală, documentează infrastructura disponibilă pentru a investiga noi abordări pentru această boală.

Viitorul prevenirii, diagnosticării și terapiei

Activitatea continuă susținută de AKC Canine Health Foundation, National Institutes of Health și alte agenții dezvăluie rapid factorii de risc, cauzalitatea și potențialele noi ținte pentru terapia cancerului osos . Rapoartele a două grupuri (Gavin și colab din Minnesota (Gavin și colab., 2009) și Duval și colab din Colorado (Duval și colab., 2009)) la cea de-a 5-a întâlnire Genes Dogs and Cancer din 2009 (Orlando, FL) au arătat gena – semnături bazate pe care ar putea distinge câinii pe baza răspunsului la terapie sau a rezultatelor globale de supraviețuire. Perfecționarea ulterioară a acestei lucrări ar putea duce la teste predictive care ar permite proprietarilor să ia decizii educate cu privire la tratament, pe baza probabilității că câinele lor a avut o tumoare care ar putea răspunde (sau nu) la chirurgia convențională plus chimioterapie adjuvantă. Datele de la Gavin sunt complementare rezultatelor publicate de Thomas și colab (Thomas și colab., 2009) care arată că fondul genetic (rasa) unui câine influențează nu numai riscul de a dezvolta o tumoare, ci și comportamentul tumorii. Abordările inovatoare care utilizează imunoterapia pe bază de gene și terapiile țintite arată, de asemenea, promisiunea de a îmbunătăți rezultatul acestei boli. Și, în cele din urmă, lucrările recent publicate, precum și cele care urmează să fie publicate în curând, dintr-o colaborare pe termen lung între grupul nostru și grupul Breen, precum și altele (Selvarajah și colab., 2009) prezintă o asemănare remarcabilă în osteosarcoamele canine și umane la nivel molecular. Aceste date vor valida în continuare oportunitățile de a dezvolta noi tratamente care vor îmbunătăți simultan sănătatea și bunăstarea câinilor și a copiilor noștri.

Comstock, K.E. și colab. (2006). Regiuni ale genomului canin asociate cu osteosarcom identificate de un studiu de asociere a cazului de control al întregului genom. Lucrare prezentată la: Genes Dogs & Cancer: Fourth International Canine Cancer Conference (Chicago, IL, International Veterinary Information Services).

Duval, D.L. și colab. (2009). Markeri moleculari ai progresiei metastatice și rezistenței chimioterapeutice la osteosarcomul canin. Lucrare prezentată la: Genes Dogs & Cancer: Fifth International Canine Cancer Conference (Orlando, FL, International Veterinary Information Services).

Kurzman, I.D. și colab. (1995). Terapia adjuvantă pentru osteosarcom la câini: rezultatele studiilor clinice randomizate utilizând tripeptidă muramil încapsulată cu lipozomi și cisplatină. Clin Cancer Res 1, 1595-1601.

Paoloni, M.C. și colab. (2009). Lansarea unei noi infrastructuri preclinice: consorțiul de studii oncologice comparative a direcționat direcționarea terapeutică a TNFalpha către vasculatura cancerului. PLoS ONE 4, e4972.

Ru, G. și colab. (1998). Factori de risc legați de gazdă pentru osteosarcomul canin. Vet J 156, 31-39.

Selvarajah, G.T. și colab. (2009). Profilarea expresiei genice a osteosarcomului canin relevă gene asociate cu perioade de supraviețuire scurte și lungi. Mol Cancer 8, 72.

Thomas, R. și colab. (2009). Influența fondului genetic asupra cariotipurilor tumorale: dovezi ale aberațiilor citogenetice asociate rasei în osteosarcomul apendicular canin. Cromozom Res 17, 365-377.