Uma síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível
Os sinais e achados clínicos na neuroimagem em pacientes com a síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível são consistentes o suficiente para que esta entidade seja facilmente reconhecível. Suas causas são diversas, mas os precipitantes comuns são elevações agudas da pressão arterial, descompensação renal, retenção de líquidos e tratamento com medicamentos imunossupressores.
Achados clínicos
Os sinais e sintomas clínicos mais comuns são dores de cabeça, estado de alerta e comportamento alterados que variam de sonolência a estupor, convulsões, vômitos, anormalidades mentais incluindo confusão e diminuição da espontaneidade e fala e anormalidades da percepção visual. O início é geralmente subagudo, mas pode ser anunciado por uma convulsão. As convulsões são comuns no início dos sintomas neurológicos, mas também podem se desenvolver mais tarde. As convulsões podem começar de forma focal, mas geralmente tornam-se generalizadas. Crises múltiplas são mais comuns do que eventos únicos. A maioria dos pacientes apresenta alteração no estado de alerta e na atividade. Letargia e sonolência são frequentemente os primeiros sinais notados. Inquietação e agitação temporárias podem se alternar com letargia. Podem ocorrer estupor e coma franco, mas geralmente os pacientes permanecem responsivos aos estímulos. As funções mentais ficam mais lentas e os pacientes costumam ficar confusos; a espontaneidade diminui e as respostas são lentas. A memória e a capacidade de concentração estão prejudicadas, embora amnésia grave seja incomum. As anormalidades da percepção visual são quase sempre detectáveis. Os pacientes freqüentemente relatam visão turva. Podem ocorrer hemianopia, negligência visual e cegueira cortical franca. Alguns pacientes corticamente cegos não percebem que não podem ver (síndrome de Anton). Os reflexos do tendão costumam ser rápidos e alguns pacientes apresentam fraqueza e falta de coordenação dos membros.
Anormalidades na neuroimagem
A anormalidade mais comum na neuroimagem nos pacientes que descrevemos, como em relatórios anteriores, 2,7,16 foi o edema envolvendo a substância branca nas porções posteriores dos hemisférios cerebrais, especialmente bilateralmente nas regiões parieto-occipitais. estruturas do lobo occipital calcarino e paramediano são geralmente poupadas, um fato que distingue a leucoencefalopatia posterior reversível do infarto bilateral do território da artéria cerebral posterior. O infarto bilateral simultâneo do território da artéria cerebral posterior ocorre em pacientes com embolia rostral basilar artéria, mas com embolia “topo da basilar”, as regiões calcarinas estão invariavelmente envolvidas e frequentemente ocorrem infartos talâmicos e do mesencéfalo. 31 Envolvem ent de áreas adicionais do cérebro em pacientes com a síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível, como tronco encefálico, cerebelo (Figura 1B), gânglios da base e lobos frontais, também foi relatada.4,11,17
Embora as anormalidades em nossos pacientes tendessem a ser simétricas, o grau de envolvimento e as manifestações clínicas eram frequentemente assimétricas. A substância cinzenta estava envolvida em quatro pacientes, um achado também descrito em outras séries.2,10,13 Em todos os 12 pacientes nos quais o primeiro estudo de imagem feito foi a TC, o diagnóstico radiológico de doença da substância branca estava aparente na varredura. Embora a ressonância magnética tenha fornecido uma imagem de alta resolução, não foi necessária para o diagnóstico de leucoencefalopatia posterior reversível. A única vantagem da ressonância magnética era sua capacidade de mostrar pequenas anormalidades focais além dos limites de resolução da TC. O aumento do sinal estava presente em dois pacientes e provavelmente é explicado pelo rompimento da barreira hematoencefálica.4 Em todos os pacientes que fizeram tomografia computadorizada ou ressonância magnética de acompanhamento, houve melhora ou resolução das anormalidades da substância branca, sugerindo edema transitório. do que o infarto.5
Causas e mecanismos
A encefalopatia hipertensiva é a causa desta síndrome que foi estudada de forma mais completa tanto clínica quanto experimentalmente. Elevações repentinas da pressão arterial sistêmica excedem a capacidade autorregulatória da vasculatura cerebral. As regiões de vasodilatação e vasoconstrição se desenvolvem, especialmente nas zonas limítrofes arteriais, e há ruptura da barreira hematoencefálica com transudação focal de fluido e hemorragias petequiais.32-35 Byrom mostrou que em ratos que se tornaram repentinamente hipertensos, esses sinais desapareceram dentro horas após o alívio da hipertensão, sugerindo que alterações vasculares funcionais e edema foram as principais causas, em vez de infarto.36 Pacientes com encefalopatia hipertensiva têm os mesmos sinais clínicos que aqueles com síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível, e também apresentam rápida resolução dos quadros clínicos e anormalidades de imagem quando a pressão arterial é reduzida.
A maioria das autoridades acredita que a encefalopatia hipertensiva e a eclâmpsia compartilham mecanismos fisiopatológicos semelhantes.37-39 Nas pacientes estudadas, a síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível ocorreu durante o puerpério, e não durante a gravidez. O acúmulo de líquido frequentemente observado durante esse período pode ter acentuado a tendência ao desenvolvimento de edema cerebral, como ocorre em pacientes com descompensação renal. Os achados de imagem e as características clínicas da eclâmpsia pós-parto são idênticos aos da encefalopatia hipertensiva. O processo patológico também é caracterizado por edema cerebral e hemorragias petequiais, principalmente nos lobos parieto-occipital e occipital. Microscopicamente, essas petéquias são hemorragias em anel ao redor dos capilares e pré-capilares que são ocluídos por material fibrinóide.39 A susceptibilidade da porção posterior do cérebro às lesões vistas na encefalopatia hipertensiva e eclâmpsia é reconhecida, embora mal compreendida.1,4,7 Alterada a reatividade vascular foi postulada como resultado de uma sensibilidade aumentada aos agentes pressores normalmente circulantes, uma deficiência de prostaglandinas vasodilatadoras e disfunção das células endoteliais. Todas essas anormalidades foram relatadas na eclâmpsia.39,40 Algumas dessas alterações precederam os sintomas clínicos em nossos pacientes. A disfunção endotelial pode causar vasoespasmo profundo e redução da perfusão de órgãos, ativação da cascata de coagulação e perda de líquido do compartimento intravascular.40
O mecanismo pelo qual a terapia imunossupressora pode causar a leucoencefalopatia posterior reversível é menos claro. Hipocolesterolemia, hipomagnesemia, tratamento com altas doses de metilprednisolona, sobrecarga de alumínio e níveis de drogas acima da faixa terapêutica são alguns fatores que podem explicar a neurotoxicidade da ciclosporina.14-16,18-20 Eventos neurológicos adversos foram relatados, no entanto, em pacientes com níveis séricos terapêuticos de ciclosporina e nenhum desses fatores de risco.15 Em todos, exceto em um de nossos pacientes em uso de ciclosporina, os níveis do medicamento estavam na faixa terapêutica. O efeito direto da ciclosporina no sistema nervoso central não foi estabelecido; no entanto, a identificação de ciclosporina e seus metabólitos e de tacrolimus no líquido cefalorraquidiano de receptores de transplante de fígado e um paciente com síndrome de Behçet sugere uma perturbação da barreira hematoencefálica.21,23,41 Sloane et al.42 encontraram anormalidades da barreira hematoencefálica na autópsia em dois receptores de transplante de medula óssea com neurotoxicidade de ciclosporina. Outros sugeriram que a toxicidade da ciclosporina ocorre apenas em pacientes cuja barreira hematoencefálica foi previamente perturbada. Essa hipótese é baseada na observação de transplante de fígado receptores que têm mais episódios de encefalopatia antes do transplante são os mais suscetíveis aos efeitos tóxicos da ciclosporina e do tacrolimus.21,24,43,44 Tollemar et al.43 viram toxicidade da ciclosporina apenas em pacientes com dano prévio à barreira hematoencefálica devido à infecção, talvez devido à exposição do cérebro à ciclosporina.
Nenhum efeito direto dessas drogas sobre o endotélio é conhecido, mas cíclico A losporina pode causar vasculopatia45-51 e tem efeitos tóxicos diretos nas células endoteliais vasculares.52-54 A ciclosporina também faz com que as células endoteliais liberem endotelina, prostaciclina e tromboxano A2 por um efeito citotóxico direto.52,53,55 O papel da endotelina, a vasoconstritor potente, na encefalopatia hipertensiva está sendo investigado.39 Aumentos de tromboxano e prostaciclina podem causar microtrombos e uma síndrome semelhante à síndrome hemolítico-urêmica, que foi observada em receptores de transplantes tratados com ciclosporina.45,51,56,57 Agentes imunossupressores podem danificam a barreira hematoencefálica por vários meios: efeitos tóxicos diretos no endotélio vascular; vasoconstrição causada pela elaboração de endotelina, com resultados semelhantes à eclâmpsia; e microtrombose, como na síndrome hemolítico-urêmica.
A hipertensão e a nefrotoxicidade costumam acompanhar os sintomas do sistema nervoso central relacionados à ciclosporina.18,58 Os quatro pacientes em nosso estudo que estavam tomando ciclosporina tinham aumento da pressão arterial e renal falha antes do início dos sintomas neurológicos. Ambos os fatores podem estar relacionados ao desenvolvimento de sintomas neurológicos em nossa série. Acreditamos que a hipertensão associada à sobrecarga de fluidos em pacientes com alteração da barreira hematoencefálica explica melhor as alterações agudas e reversíveis da substância branca que caracterizam essa síndrome.
O mecanismo de neurotoxicidade do tacrolimus é provavelmente semelhante ao de ciclosporina.23,26,59 O único fator de risco detectado entre os três pacientes que estavam recebendo tacrolimus foi um nível elevado do medicamento em um paciente.O mecanismo da síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível no paciente recebendo interferon alfa é desconhecido; o desenvolvimento de hipertensão antes do evento neurológico, assim como a melhora neurológica após a suspensão da droga, sugere um mecanismo semelhante ao dos outros dois imunossupressores. Em nossa experiência, sabe-se que edema de membro e sinais neurológicos semelhantes aos da síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível se desenvolvem em pacientes tratados com interleucinas para câncer, mas estudos de neuroimagem não estavam disponíveis nesses casos.
Outras condições também pode ocasionalmente causar a síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível. Dois pacientes com porfiria aguda intermitente foram relatados como tendo cegueira cortical e convulsões e tinham anormalidades reversíveis, predominantemente da substância branca posterior na imagem.60
A causa da síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível é multifatorial. A síndrome deve ser prontamente reconhecida, pois é reversível e prontamente tratada por meio do controle da pressão arterial e da descontinuação do agente imunossupressor agressor ou da redução da dose. O mecanismo da síndrome é provavelmente uma síndrome de vazamento cérebro-capilar relacionada à hipertensão, retenção de líquidos e, possivelmente, os efeitos citotóxicos de agentes imunossupressores no endotélio vascular.