Uma menina com esclerose óssea e fratura

DESCRIÇÃO DO CASO

Uma menina de 5 anos de idade, previamente em forma e bem, foi apresentada ao serviço de emergência com dor no quadril direito e claudicação após uma pequena queda do equipamento de jogo. A radiografia confirmou a presença de uma fratura femoral, bem como esclerose difusa no sacro, pelve e fêmures proximais bilaterais (fig. 1). A ressonância magnética revelou estenose leve de canais auditivos, canais ópticos e forame magno sem compressão neural. A varredura DEXA (absortometria de raio-X de energia dupla) mostrou aumento acentuado da densidade óssea, com escore z de +14 de acordo com a idade corporal total. O aspirado de medula óssea estava normal. A paciente não tinha outra história médica significativa e não estava tomando nenhum medicamento regular. Não havia história familiar digna de nota, mas sua mãe também apresentou densidade mineral óssea aumentada.

Raio-X do quadril.

DISCUSSÃO

O osso é um tecido dinâmico que está sob contínua renovação ou remodelação. Consiste em células ósseas especializadas, matriz de tecido conjuntivo mineralizado e não mineralizado e espaços incluindo a cavidade da medula óssea, canais vasculares, canalículos e lacunas que contêm osteócitos. Os 2 principais tipos de células ósseas são os osteoblastos e os osteoclastos (1).

Os osteoblastos se originam de células-tronco mesenquimais multipotentes e são responsáveis pela formação óssea. Os osteoclastos são células multinucleadas derivadas de precursores mononucleares na linhagem mieloide de células hematopoiéticas. O receptor ativador do ligante B do fator nuclear κ (RANKL) e o fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF) são essenciais para o desenvolvimento, função e sobrevivência dos osteoclastos (1). Os osteoclastos totalmente diferenciados dissolvem o mineral ósseo e degradam a matriz óssea por acidificação e digestão proteolítica (1, 2). A densidade óssea depende da função relativa dos osteoblastos e osteoclastos (1–3). Taxas altas ou baixas de remodelação com um desequilíbrio entre a reabsorção e a formação podem estar associadas à diminuição ou aumento da massa óssea.

CAUSAS PARA LESÕES ÓSSEAS ESCLERÓTICAS DIFUSAS

Desequilíbrio de remodelação devido à falha do o processo de reabsorção pode resultar em ossos densos (escleróticos). Várias causas de lesões ósseas escleróticas difusas foram relatadas. Estes incluem condições hematológicas (doença falciforme), malignidade (leucemia, doenças mieloproliferativas, doença óssea metastática), envenenamento químico (flúor, chumbo) e condições congênitas (osteopetrose, picnodisostose) (4).

MAIORIA DIAGNÓSTICO PROVÁVEL

Doenças hematológicas e malignidades foram excluídas com base nos achados clínicos, hematológicos e radiológicos. Não havia história óbvia sugestiva de envenenamento químico e a concentração de chumbo no sangue era indetectável. A presença de uma fração de CK-BB aumentada distingue a osteopetrose de outras doenças ósseas esclerosantes (5). A apresentação na primeira infância, fratura com esclerose e canal auditivo estenótico sugerem fortemente o diagnóstico da forma intermediária de osteopetrose. No entanto, a diferenciação precisa entre a osteopetrose autossômica dominante (DA) de início intermediário e tardio (doença de Albers-Schönberg) não é possível. Embora não tenham sido realizados estudos genéticos, as alterações bioquímicas com LD e AST aumentados são altamente sugestivas de um canal de cloreto, mutação 7 (CLCN7) 8 sensível à voltagem (5).

OSTEOPETROSE

A osteopetrose é um grupo raro de doenças hereditárias, clínica e geneticamente heterogênea, caracterizada por um aumento acentuado na densidade óssea. É também conhecida como “doença do osso de mármore” ou doença de Albers-Schönberg, em homenagem ao radiologista alemão que primeiro descreveu a condição e os achados radiológicos em 1904 (2–4).

Esta doença é causada pela diferenciação defeituosa ou função dos osteoclastos. Várias mutações foram identificadas como causadoras da osteopetrose em humanos.Muitas formas de osteopetrose rica em osteoclastos são causadas por mutações em genes que expressam proteínas envolvidas no processo de acidificação da reabsorção óssea (2). Os principais genes são a subunidade da bomba de prótons específica para osteoclastos, células T, regulador imunológico 1, ATPase, transporte de H +, subunidade A3 lisossomal V0 (TCIRG1) (codifica a subunidade a3 da ATPase vacuolar), CLCN7 (codifica o cloreto específico para osteoclastos canal) e anidrase carbônica II (CA2) (1–3). Formas raras pobres em osteoclastos foram descritas em pacientes com mutações no gene do membro 11 da superfamília do fator de necrose tumoral (TNFSF11, também conhecido como RANKL) (2). A osteopetrose pode ser hereditária de forma AD, autossômica recessiva (AR) ou recessiva ligada ao X (XR) (2).

A incidência da doença é estimada em cerca de 1: 100.000–1 : 500 000 (4). Algumas formas são mais comuns do que as outras e uma alta incidência de forma RA foi relatada na Costa Rica (3,4: 100.000) (2, 3).

A apresentação clínica da osteopetrose é muito variável, variando de assintomático a fatal na infância. Com base na idade e nas características clínicas, existem três tipos principais: RA infantil ou “maligno”, RA intermediário e DA adulto (2, 4). Várias outras formas raras de osteopetrose foram descritas na literatura (2, 4).

A osteopetrose infantil é uma doença rara e com risco de vida. Os pacientes apresentam fraturas, osteomielite, macrocefalia, protuberância frontal, baixa estatura (devido ao crescimento longitudinal do osso longitudinal) durante os primeiros meses de vida. entupimento devido a malformações da mastoide e dos seios paranasais (4). A esclerose do osso causa estreitamento da cavidade medular e falência da medula óssea com consequente pancitopenia com risco de vida e hepatoesplenomegalia devido à hematopoiese extramedular (2, 4). Dentição tardia e compressões dos nervos cranianos também pode ocorrer (4). Os pacientes correm o risco de desenvolver hipocalcemia e hiperparatireoidismo secundário (2).

Pacientes com osteopetrose intermediária costumam ser assintomáticos ao nascimento e a insuficiência da medula óssea é rara. T Eles podem se manifestar durante a infância com fraturas freqüentes, osteomielite, anemia leve a moderada, defeitos de erupção dentária e compressão ocasional do nervo óptico (2, 4).

Pacientes com a forma adulta de osteopetrose frequentemente apresentam final da adolescência ou idade adulta com complicações limitadas principalmente ao sistema esquelético. A apresentação clínica pode ser altamente variável devido à penetrância reduzida do fenótipo DA (6). A função da medula óssea geralmente não é comprometida. Eles podem se apresentar com achados radiológicos, como aparência de “osso dentro do osso” e esclerose focal da base do crânio, pelve e placas terminais vertebrais – vértebras em “sanduíche” e coluna “camisa de rugas” (2, 4, 6, 7). Dois tipos distintos de osteopetrose AD foram descritos, tipo I e tipo II, com base em características clínicas, bioquímicas e radiológicas (4).

O diagnóstico de osteopetrose é baseado principalmente em achados clínicos e radiológicos . O aumento da isoenzima CK-BB sérica e da fosfatase ácida resistente ao tartarato (TRAP) podem ser usados na ausência de achados radiológicos típicos para confirmar o diagnóstico em certos subtipos (por exemplo, DA tipo II) (2, 8). O mecanismo exato para os aumentos de TRAP e CK-BB ainda não foram confirmados. Postula-se que essas enzimas são liberadas de osteoclastos na osteopetrose. No entanto, isso pode ser devido ao aumento do tamanho e número dos osteoclastos (na osteopetrose AD tipo II) ou superexpressão pelo osteoclastos em resposta ao defeito no osso reabsorção ou derivada de outros tecidos afetados pelas mutações genéticas subjacentes (5, 8). Aumento de LD e AST séricos também foram relatados, especialmente na presença de mutações CLCN7 (5). A utilidade de outros marcadores de remodelação óssea, como o C-telopeptídeo e o pró-peptídeo N-terminal do procolágeno tipo 1 no diagnóstico de osteopetrose, ainda não foi confirmada.

Idade de início, padrão de herança e presença de características associadas pode ser útil para identificar o subtipo de osteopetrose. O teste genético pode ser usado para confirmar o diagnóstico e o subtipo na maioria dos pacientes. A identificação do subtipo é importante para o manejo e aconselhamento genético, pois os subtipos têm diferenças no prognóstico (2).

No momento, não há tratamento definitivo para a osteopetrose. O manejo é principalmente de suporte e depende do tipo de doença (2). O prognóstico é pobre com a forma infantil, em contraste com as formas de osteopetrose intermediária e adulta com DA. O transplante de células-tronco hematopoiéticas, interferon γ e calcitriol e esteróides têm sido usados apenas em formas selecionadas de osteopetrose infantil autossômica recessiva (2, 9). No entanto, a vigilância multidisciplinar e o tratamento sintomático de fraturas, artrite e problemas dentários podem ser necessários em outras formas da doença.

DISCREPÂNCIA ENTRE OS RESULTADOS DA CK-MB

A CK é uma enzima citosólica dimérica composta por 2 subunidades (B e M) que catalisa a fosforilação reversível da creatina pelo ATP. Existem 3 isoenzimas principais da CK: CK-MM, CK-MB e CK-BB, com distribuição característica em diferentes tecidos. A CK-MM é principalmente distribuída no músculo esquelético e no músculo cardíaco; A CK-MB é encontrada principalmente no músculo cardíaco (cerca de 20%) e uma porcentagem muito pequena no músculo esquelético. A principal distribuição da CK-BB nos tecidos é o cérebro e o músculo liso, mas também está presente nas células neuronais, retina, rim e osso. Em uma pessoa saudável, a atividade da CK no soro é devida quase exclusivamente à CK-MM com uma pequena quantidade de CK-MB.

Existem vários métodos analíticos para a identificação e quantificação de isoenzimas CK. A eletroforese separa todas as formas de isoenzimas CK. A isoenzima CK-BB migra em direção ao ânodo em pH 8,6, em contraste com a CK-MM, que permanece catódica até o ponto de aplicação (Fig. 2). A medição de CK-MB pode ser feita por uma técnica de imunoinibição (“atividade”) ou por um método imunoquímico usando anticorpos monoclonais (“direto” ou “massa”) (10).

Padrão de eletroforese de isoenzima CK.

A técnica de imunoinibição mede a atividade catalítica da subunidade B usando um anticorpo para inibir a atividade de CK-M. Esta técnica assume que a isoenzima CK-BB está ausente no soro normal e a atividade de CK-B medida é da isoenzima CK-MB. Além disso, porque a subunidade CK-B é responsável por apenas um metade da atividade de CK-MB, o resultado obtido é multiplicado por 2 para dar uma atividade “MB” total.

Em pacientes com osteopetrose, a quantidade de CK-BB no soro não é mais negligenciada igível. Em contraste com esta medição de atividade, o ensaio de massa reconhece apenas o dímero MB porque nem CK-MM nem CK-BB reagem com ambos os anticorpos (10).

Neste paciente, a atividade de CK-MB foi medida usando uma técnica de imunoinibição (reagentes de diagnóstico SENTINEL em um analisador Beckman Coulter DxC). Na presença de CK-BB aumentada associada à osteopetrose, esta técnica deu uma atividade de CK-MB falsamente alta. Isso pode ser superado usando um método imunoquímico para medir a concentração de CK-MB ou eletroforese de isoenzima CK.

7 Abreviações não padronizadas

• AST

  aspartato aminotransferase

• LD

  lactato desidrogenase

• ACP

  fosfatase ácida

• CK

  creatina quinase

• RANKL

  receptor ativador do ligante B do fator nuclear κ

• M-CSF

  fator estimulador de colônias de macrófagos

• AD

  autossômica dominante

• AR

  autossômica recessiva

• XR

  recessivo ligado ao X

• TRAP

  ácido resistente ao tartarato fosfatase.

8 genes humanos

• CLCN7

  canal de cloreto , sensível à voltagem 7

• TCIRG 1

  Célula T, regulador imunológico 1, ATPase, transporte de H +, subunidade A3 lisossomal V0

• CA2

  anidrase carbônica II

• TNFSF11

  membro 11 da superfamília do fator de necrose tumoral (também conhecido como RANKL )

Agradecimentos

Agradecemos a Jennifer Burns, Cientista Sênior do Hospital, Departamento de Bioquímica Clínica, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, NSW, Austrália, por fornecer nos com a imagem do gel de eletroforese de isoenzima CK.