Uma fórmula para prever o cálcio corrigido em pacientes em hemodiálise

Resumo

Histórico. A fórmula de correção de cálcio convencional (cálcio total corrigido (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02) é amplamente aplicada para a estimativa de cálcio sérico em pacientes em hemodiálise (HD), apesar de não ter sido derivada ou validada em uma população de HD. Uma nova fórmula foi derivada e validada para cálcio sérico corrigido em pacientes em HD.

Métodos. Cálcio total (TCa), cálcio ionizado (iCa 2+), magnésio, fosfato, albumina e bicarbonato foram coletados de 60 pacientes em HD para derivar a fórmula. Um conjunto de validação de 237 pacientes estáveis em HD foi então examinado, e os indivíduos foram classificados como hiper, hipo e normocalcêmico com base no iCa 2+. A concordância da nova fórmula foi calculada com iCa 2+ como padrão-ouro, usando o coeficiente de correlação intraclasse (ICC). Isso foi comparado com a concordância entre iCa 2+ e o seguinte: cálcio sérico total não corrigido (TCa), a fórmula de correção convencional, a fórmula de Orrell e a fórmula de Clase.

Resultados. Usando a regressão linear múltipla, a seguinte fórmula foi derivada: cálcio total corrigido (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01. A nova fórmula teve concordância superior em comparação com todas as outras fórmulas. Houve uma maior concordância estatisticamente significativa entre a nova fórmula e o iCa 2+ em comparação com a fórmula convencional (P < 0,01). No entanto, a nova fórmula não superou significativamente a fórmula de Orrell, a fórmula de Clase ou o cálcio total.

Conclusões. O uso de nossa nova fórmula simples deve permitir uma tomada de decisão mais apropriada em comparação com a fórmula convencional na população de HD altamente complexa.

Introdução

A regulação e a homeostase do cálcio são importantes no manejo clínico de pacientes com doença renal em estágio terminal em hemodiálise (HD). Tanto a hiper quanto a hipocalcemia foram identificadas como preditores independentes de mortalidade em pacientes em HD. No entanto, medir o nível de cálcio sérico não é tão fácil quanto pode parecer à primeira vista; embora o cálcio sérico total (TCa) possa ser medido, é a fração ionizada que não está ligada às proteínas que é biologicamente ativa. O cálcio ionizado (iCa 2+) não é medido facilmente nem rotineiramente em todos os laboratórios. Assim, uma série de fórmulas foram derivadas para estimar o iCa 2+ ou o cálcio total “corrigido” (TCa corr) de TCa.

As diretrizes da prática clínica sugerem que o cálcio corrigido seja direcionado na faixa normal baixa para pacientes em HD. As diretrizes infelizmente não declaram qual equação de correção de cálcio deve ser usada.

A comunidade médica adotou uma fórmula para correção de cálcio com base em um artigo publicado no British Medical Journal por um autor anônimo em 1977. Essa fórmula de correção, TCa corr = TCa (mmol / L) + 0,02, foi uma simplificação grosseira combinando sete publicações anteriores, embora muitas vezes seja incorretamente atribuída a Payne et al. . Essa fórmula tem sido aplicada de maneira onipresente na área de saúde e é referenciada em vários livros e periódicos médicos. Digno de nota, o estudo original de Payne excluiu pacientes do departamento de medicina renal. Vários autores demonstraram o baixo desempenho da fórmula de Payne e outras fórmulas de correção, especialmente quando aplicadas a pacientes em HD, em comparação com o padrão ouro de iCa 2+. Ainda , a fórmula convencional continua a ser aplicada amplamente para a estimativa da exposição ao cálcio em pacientes em HD. O desenvolvimento de uma estimativa simples e precisa do cálcio sérico corrigido nesta população de pacientes era altamente desejável.

O objetivo deste estudo, portanto, deveria derivar e posteriormente validar uma fórmula nova e simples para estimar TCa corrigido em pacientes em HD. Um padrão ouro de iCa +2 foi comparado com nossa nova fórmula, bem como com a fórmula de correção convencional, TCa não corrigido, fórmula de Orrell e Fórmula de Clase. Colocamos a hipótese de que nossa nova fórmula superaria a fórmula convencional.

Assuntos e métodos

Este experimento foi dividido em duas partes a seguir ala sugeriu diretrizes para o desenvolvimento de regras de predição clínica. A primeira foi a derivação de uma nova fórmula para o cálcio sérico corrigido e a segunda foi a validação da nova fórmula em um conjunto de dados independente.

Pacientes e análise de amostras

Amostras de sangue foram coletadas de 297 pacientes ambulatoriais de HD estáveis crônicos em três hospitais terciários. O conjunto de derivação compreendeu 60 pacientes do London Health Sciences Centre, University Campus, London, Canadá. O conjunto de validação compreendeu 237 pacientes do Centro de Saúde St. Joseph e do Centro de Ciências da Saúde de Londres, Westminster Campus, Londres, Canadá.As amostras foram coletadas pré-diálise em dias de testes bioquímicos mensais de rotina. O sangue venoso arterializado foi coletado sem torniquete da fístula ou enxerto do paciente. Se o paciente tivesse um cateter escorvado com heparina em túnel, uma amostra inicial de sangue igual ou superior ao volume do cateter era descartada para evitar contaminação. Todos o sangue foi coletado em tubos de heparina de lítio. O plasma foi usado para medições de sódio, potássio, fosfato, magnésio, albumina e TCa e sangue total foi usado para iCa 2+, pH e CO 2 total (HCO −3). Amostras para iCa 2+ foram transportados anaerobicamente e no gelo se não fossem testados dentro de 20 min. O iCa 2+ foi medido usando o método de eletrodo seletivo de íons. O intervalo de referência laboratorial cotado para iCa 2+ é 1,09-1,30 mmol / L e o entre os dias o coeficiente de variação (CV) variou de 1,1 a 3,3%. O ensaio de ligação do corante roxo de bromcresol (BCP) foi realizado em plasma fresco para medições de albumina. O cálcio total e a albumina foram medidos usando o analisador LX20 Beckman Coulter. eu O intervalo de referência aboratório para albumina é 35–50 g / L e o CV entre os dias foi 1,4–1,7% e para TCa é 2,12–2,62 mmol / L e o CV entre os dias foi 1,21–1,29%.

Análise estatística

Usando o conjunto de derivação (n = 60), a regressão linear múltipla stepwise com eliminação reversa foi realizada para determinar o efeito das variáveis explicativas potenciais TCa, albumina, fosfato, magnésio e bicarbonato em iCa 2+. Para fins de simplificação, assumimos que o TCa corr era igual a duas vezes o iCa 2+ conforme foi considerado por outros. Assim, a variável dependente foi (2 × iCa 2+). Os indivíduos foram classificados como hiper, hipo e normocalcêmico com base no intervalo de referência iCa 2+.

Como médicos, estamos mais interessados no grau em que um paciente se desvia da norma, em vez de se uma medida dicotomiza corretamente um paciente como normal ou anormal. Assim, para avaliar a concordância entre o padrão-ouro e as diversas fórmulas seguimos a metodologia de Clase et al. . Para comparar diretamente o iCa 2+ com os valores baseados em fórmulas, primeiro precisamos normalizar os dados. Para fazer isso, primeiro assumimos que os intervalos normais (iCa 2+: 1,09–1,30 mmol / L; TCa: 2,12– 2,62 mmol / L) representavam o respectivo intervalo de confiança de 95%. Cada medida foi então convertida para uma pontuação z zCa = (Ca medido – média) / SD. Os escores z foram então comparados para avaliar o quão extremo cada medida era da média / intervalo normal. Em seguida, usamos o coeficiente de correlação intraclasse (ICC) para avaliar o nível de concordância entre cada uma das fórmulas e o iCa 2+. Os ICCs foram comparados seguindo a metodologia descrita por Donner et al. para testar a igualdade de ICCs dependentes. Também apresentamos dados sobre o número de pacientes que foram classificados incorretamente para cada uma das fórmulas testadas. Apresentamos um somatório de falsos negativos e falsos positivos para cada fórmula usando iCa 2+ como padrão ouro. Esse valor é então convertido em uma porcentagem para nos dar a discordância percentual (ou concordância de 100% – percentual).

Resultados

Derivação

No modelo original, cálcio total, albumina, magnésio e fosfato foram significativamente associados com a variável dependente em P < 0,05. A contribuição numérica de fosfato e magnésio para a equação foi pequena, e por uma questão de parcimônia, um modelo excluindo essas duas variáveis foi construído. A equação de regressão final foi (2 × iCa 2+) = 0,18 + 1,038 (TCa) – 0,0093 (albumina) (ver Tabela 1).

Validação

Os valores médios e intervalos para iCa 2+, TCa e albumina nos 237 indivíduos que compõem o conjunto de validação estão resumidos na Tabela 2. A prevalência pontual de hipercalcemia no conjunto de validação, definida como iCa 2+ > 1,30 mmol / L, foi de 5,4%. A prevalência pontual de hipocalcemia, definida como iCa 2+ < 1,09 mmol / L, foi de 27%.

Os ICCs para as fórmulas em comparação com iCa 2+ são mostrados na Tabela 3. O ICC foi mais alto com a nova fórmula com um valor de 0,689 e foi bastante baixo para a fórmula convencional 0,480. No entanto, a fórmula de Orrell, a fórmula de Clase e o cálcio total não corrigido tiveram um desempenho satisfatório, com ICCs de 0,668, 0,642 e 0,642, respectivamente. Nenhum outro estimador teve desempenho melhor do que a nova fórmula. Ao avaliar a discordância percentual, a nova fórmula continuou a superar as outras fórmulas, conforme visto na Tabela 4.

A correlação da fórmula convencional com iCa 2+ foi significativamente menor do que a nova fórmula (P < 0,01). No entanto, a nova fórmula não superou significativamente a fórmula de Orrell, a fórmula de Clase ou o cálcio total não corrigido.

Discussão

Desde o primeiro algoritmo de McLean e Hastings em 1935, que previu um iCa 2+ corrigido do cálcio total e da proteína, várias fórmulas foram seguidas na tentativa de melhorar essa estimativa. Foi relatada uma relação significativa entre a albumina e o cálcio sérico e, portanto, muitas fórmulas ajustaram o cálcio total para a albumina. Das várias fórmulas até agora, a fórmula de modificação bruta, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02, foi a mais amplamente aplicada. Ele continua a aparecer na literatura médica, incluindo a disciplina de nefrologia, apesar da falta de validação em populações com doença renal avançada. Goransson et al. sugeriram o abandono das medidas corretas de Ca da albumina devido ao seu baixo desempenho em comparação com o padrão ouro ou iCa 2+. No entanto, até que o cálcio iCa 2+ possa ser medido sem um impacto significativo nos recursos, isso pode não ser amplamente adotado.

Derivamos uma fórmula simples, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01, para estimar o nível de cálcio em pacientes em HD, usando um conjunto de derivação de 60 pacientes em HD. Posteriormente, validamos nossa fórmula em um conjunto independente de 237 pacientes em HD e demonstramos superioridade sobre a fórmula de correção convencional, bem como uma sugestão de melhor desempenho em comparação com a fórmula de Orrell, a fórmula de Clase e o TCa não corrigido. A concordância foi maior entre o padrão ouro e nossa nova fórmula. Dados os intervalos variados de normal para iCa 2+ em diferentes centros, realizamos uma análise de sensibilidade com um intervalo de referência alternativo para iCa 2+ (1,15–1,35 mmol / l). A nova fórmula continuou a superar todas as outras fórmulas. Na verdade, com esse intervalo de referência, verificou-se que havia uma concordância significativamente maior com o padrão ouro do que a fórmula convencional e também a fórmula de Clase.

Escolhemos o iCa 2+ como padrão ouro e não o iCa 2+ com correção de pH. Grande parte da literatura recente sobre esse assunto sugere que há um grau significativo de acidose metabólica no paciente em diálise. Assim, a correção do pH subestimará as verdadeiras concentrações de iCa 2+.

Com referência específica à população de HD, a aplicabilidade das fórmulas de correção existentes é cada vez mais questionada. Esta população é única no sentido de que os pacientes são frequentemente hipoalbuminêmicos e sujeitos a alterações na homeostase do cálcio. Clase et al. revisou o desempenho de várias estratégias de correção em pacientes em HD. Das quatro fórmulas examinadas, apenas a fórmula de Orrell forneceu uma previsão superior de iCa 2+ do que o TCa não corrigido. Duas das fórmulas, incluindo a fórmula original não simplificada de Payne, superestimaram consistentemente iCa 2+, enquanto a fórmula de Orrell et al. tendeu a superestimar iCa 2+ em níveis baixos de albumina e subestimar iCa 2+ em níveis elevados de albumina. Nossa nova fórmula superou a fórmula de correção convencional, o TCa não corrigido, bem como as fórmulas de Orrell e Clase.

É interessante notar que, como em nosso estudo, outros estudos mostraram que TCa não corrigido concorda bem com iCa 2+. Uma revisão de Ladenson et al. entre uma variedade de pacientes, descobriram que, das 13 fórmulas publicadas que corrigiam o TCa para proteína, albumina e pH, nenhuma, incluindo a fórmula original de Payne, teve melhor desempenho do que o TCa não corrigido sozinho. Nosso estudo, assim como Clase et al. , descobriram que o soro total não corrigido concorda com iCa 2+ em um grau semelhante a outras fórmulas de correção. Isso coloca em questão a necessidade de correção para a albumina. Particularmente, considerando que o ICC para soro total não corrigido não era significativamente diferente das fórmulas de melhor desempenho.

Graus variáveis de hipoalbuminemia na população em HD podem contribuir para a imprecisão das fórmulas de correção anteriores. Na verdade, Payne e outros sugeriram que suas fórmulas podem não ser confiáveis em estados de albumina baixa, como síndrome nefrótica ou em níveis extremos de cálcio. Existe uma relação inversa entre a quantidade de cálcio ligado às proteínas não-albumina e os níveis de albumina sérica. Especificamente, há uma proporção maior de cálcio ligado a proteínas de ligação não-albumina conforme os níveis de albumina caem. As fórmulas derivadas de pacientes dentro de uma faixa estreita de níveis de albumina provavelmente superestimariam a correção para albumina baixa por não levarem em conta essa afinidade aumentada de cálcio para proteínas não-albumina. Portanto, essas fórmulas tendem a superestimar o cálcio em estados hipoalbuminêmicos, como insuficiência renal.

Nossa fórmula também oferece uma vantagem metodológica sobre as fórmulas anteriores, pois a coloração com BCP foi usada para medir a albumina versus o verde de bromcresol (BCG). As dificuldades relatadas com o uso de BCG incluem ligação inespecífica com globulinas e níveis de albumina falsamente elevados em amostras de soro contendo heparina ou fibrinogênio.Além disso, alguns estudos demonstraram as dificuldades de medir a albumina usando o BCP em situações clínicas específicas. No entanto, dois grandes estudos em pacientes em HD que compararam as medidas de albumina pelo BCP e BCG com os padrões ouro da nefelometria e imunoturbidimetria encontraram melhor correlação do BCP com os respectivos padrões ouro. Carfey et al. mostraram que o uso de BCG resultou em uma superestimação sistemática da albumina em pacientes em HD, com as maiores discrepâncias observadas em pacientes em HD hipoalbuminêmico. O aumento da ligação não específica de outras proteínas ao BCG em pacientes urêmicos foi sugerido como uma possível explicação para o erro. Clase et al. sugeriram uma fórmula de correção, baseada em 50 pacientes estáveis em HD. Esses investigadores usaram BCG para medir a albumina, o que pode explicar o pior desempenho em nosso conjunto de validação.

Conclusão

A fórmula de correção para cálcio sérico TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02, que está atualmente em uso generalizado, tem concordância muito pobre com o padrão ouro do iCa 2+ em pacientes em HD. Nenhuma das fórmulas atualmente disponíveis foi derivada e subsequentemente validada na população em HD. Nossa nova fórmula, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01, independentemente derivada e validada em pacientes em HD para a correção de cálcio sérico para albumina, resulta em concordância significativamente melhor com iCa 2+ em comparação com o convencional Fórmula. Embora não significativamente, nossa fórmula tem um desempenho melhor do que a fórmula de Orrell, a fórmula de Clase, bem como TCa não corrigido. Recomendamos que o uso da fórmula de correção convencional seja abandonado em pacientes em HD, e sugerimos que o uso de nossa nova e simples fórmula para correção de cálcio permitirá uma tomada de decisão mais apropriada nesta população altamente complexa.

Gostaríamos de agradecer aos editores, revisores, Dr. Amit X Garg e Dr. G Y Zou, por seus conselhos úteis e feedback sobre o manuscrito.

Declaração de conflito de interesse. Nenhum declarado.