Terapias anti-TNF-α: são todas iguais (não são?)

O desenvolvimento da terapia com fator de necrose tumoral α (TNF-α) tem sido um marco no tratamento da artrite reumatóide (AR) e está se mostrando igualmente importante em outras condições inflamatórias. Foi demonstrado que os três medicamentos biológicos anti-TNF-α atualmente licenciados, etanercepte, infliximabe e adalimumabe, suprimem a atividade da doença na AR. Todos eles têm como alvo a mesma molécula – mas eles são realmente apenas mais do mesmo e, de fato, todos os três são necessários? Conforme aumenta a aceitação da terapia anti-TNF-α em todo o mundo, essas questões estão se tornando cada vez mais colocadas. No entanto, também está ficando claro que essas drogas possuem diferenças significativas, tanto in vitro quanto clinicamente. Compreender essas diferenças é obviamente importante para a clínica, mas igualmente importante é a apreciação de que esses medicamentos fornecem novas ferramentas para investigar a patogênese da AR e outros distúrbios inflamatórios e informar o desenvolvimento de novas gerações de medicamentos antiinflamatórios.

As duas estratégias principais empregadas para neutralizar o TNF-α em produtos biológicos atuais envolvem o anticorpo IgG monoclonal ou o receptor solúvel do TNF-α. O infliximabe é um anticorpo monoclonal de camundongo humanizado, o adalimumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano e o etanercepte é um construto que compreende dois receptores TNF-α p75 humanos acoplados à porção Fc de um anticorpo monoclonal humano. Essas diferenças estruturais ajudam a explicar as muitas diferenças dessas drogas in vitro e in vivo. Ensaios de ligação usando TNF-α marcado radioativamente revelaram que o infliximabe se liga às formas monomérica (inativa) e trimérica (ativa) do TNF solúvel, enquanto o etanercepte tem maior probabilidade de se ligar à forma trimérica ativa. Além disso, o infliximabe forma complexos estáveis com TNF-α solúvel, enquanto o etanercepte tende a formar complexos relativamente instáveis, permitindo a dissociação do TNF-α e o potencial de formar um reservatório para ligação ao TNF-α. O etanercept sozinho é capaz de se ligar e neutralizar a linfotoxina (TNF-β).

Outra consequência importante das diferenças estruturais entre essas drogas é o fato de que o infliximabe e o adalimumabe (mas não o etanercepte) fixam o complemento e, portanto, pode lisar células que expressam TNF-α em sua superfície. Uma vez que o TNF-α é inicialmente expresso na superfície da célula antes de ser clivado pela enzima conversora do TNF-α, uma ampla gama de células, incluindo células T, pode ser suscetível. De fato, relatórios preliminares parecem confirmar isso in vivo, com uma diminuição no número absoluto de células T CD4 + do sangue periférico (que expressam interferon γ e TNF-α) em pacientes com espondilite anquilosante tratados com infliximabe e um aumento recíproco com etanercepte. Outras diferenças imunológicas entre esses agentes também foram observadas. Por exemplo, o fenótipo anérgico de células T na AR normaliza quando tratado com drogas anti-TNF-α in vitro, mas ex vivo isso só foi relatado em pacientes tomando etanercepte.

Drogas anti-TNF-α estão sendo usados cada vez mais em outras doenças inflamatórias. Essa experiência revelou que nem todos eles são eficazes em todas as condições. Enquanto na AR todos os três medicamentos são altamente eficazes, na doença de Crohn e na doença de Behçet há um benefício clínico claro com infliximabe, mas não com etanercepte. Por outro lado, em ensaios clínicos para insuficiência cardíaca grave, o infliximabe agravou a condição, enquanto o etanercepte não.

As razões subjacentes a essas diferenças são desconhecidas. No entanto, existem várias explicações possíveis. As altas concentrações do medicamento decorrentes apenas do bolus intravenoso de infliximabe podem ser importantes na doença de Crohn. Também é possível que esses agentes possuam diferentes capacidades de penetrar na parede intestinal. No entanto, não há dados publicados abordando isso. Da mesma forma, a capacidade do infliximabe e do adalimumabe (mas não do etanercepte) de lisar células que expressam TNF-α de superfície pode ser importante para suprimir a resposta inflamatória subjacente à doença de Crohn. De qualquer forma, essas diferenças fundamentais na eficácia imploram por mais trabalho, usando esses agentes como ferramentas para fornecer insights cruciais sobre os mecanismos patológicos básicos.

As terapias anti-TNF-α têm perfis de efeitos colaterais sutilmente diferentes. Todos estão associados, como esperado, a um aumento da infecção, que pode ser grave. No entanto, os pacientes que tomam infliximabe parecem ter um risco maior de infecção por histoplasmose, coccidiomicose ou reativação da tuberculose (TB), embora isso seja afirmado. Casos de TB também foram relatados nos primeiros estudos de adalimumabe, particularmente em doses mais altas do que aquelas que foram licenciadas posteriormente, sugerindo um efeito dose-resposta.As razões para isso permanecem obscuras, mas é possível que, em virtude de sua capacidade de fixar o complemento, os anticorpos monoclonais anti-TNF-α interfiram na formação do granuloma de maneira benéfica na doença de Crohn, mas prejudicial na reativação de TB, enquanto o etanercepte não tem nenhum desses efeitos. O risco potencial de reativação de infecções por micobactérias é uma causa particular de preocupação nos países em desenvolvimento, onde há uma carga muito maior de infecção crônica.

A escolha de o tratamento biológico para AR pode depender pragmaticamente de uma série de fatores, incluindo a preferência do paciente, a tolerabilidade do metotrexato e instalações de infusão durante o dia. Como uma comparação direta direta não é provável, é difícil determinar se um medicamento biológico funciona melhor do que outro na AR. Estudos preliminares tentaram resolver isso. O Estudo Observacional Sueco, por exemplo, relatou uma taxa de desistência mais baixa e maior eficácia em relação a ACR 20 e 50 em pacientes tomando etanercepte em comparação com infliximabe. No entanto, como em qualquer estudo observacional, existem muitas variáveis de confusão e é importante não interpretar demais isso. Da mesma forma, metanálises sugeriram que as três terapias anti-TNF-α são igualmente eficazes na AR ou que há benefícios modestos a favor do etanercepte em comparação com o infliximabe ou o adalimumabe. No entanto, esses estudos foram publicados até agora apenas na forma abstrata.

A experiência anedótica em muitos grandes centros, incluindo o nosso, mostrou que alguns pacientes com AR (e outras doenças inflamatórias autoimunes) podem responder a um anti Agente -TNF-α, mas não outro no que parece ser uma maneira idiossincrática. Essas observações são importantes e intrigantes. Eles sugerem que os pacientes que falham em um medicamento anti-TNF-α ainda podem se beneficiar de outro (embora o aumento da experiência sugira que apenas uma minoria se beneficiará de tal troca). Entre muitos fatores potenciais, um com pelo menos algumas evidências de apoio é um relatório recente de um paciente que respondeu ao etanercepte após falha com infliximabe e que apresentou expressão considerável de linfotoxina na biópsia sinovial. Nesse caso, a capacidade do etanercepte, mas não do infliximabe, de neutralizar a linfotoxina é uma explicação convincente.

O advento dos medicamentos anti-TNF-α certamente foi um grande avanço no tratamento da artrite inflamatória, anunciando um nova era para a reumatologia. Essas drogas são eficazes, mas também não há dúvida de que diferem de muitas maneiras significativas – desde a estrutura, passando pela farmacocinética até as propriedades clínicas. Compreender as diferenças entre esses medicamentos em laboratório é um desafio importante para o futuro, não apenas para explicar suas diferenças em contextos clínicos, mas também para estimular novos programas de descoberta e desenvolvimento de medicamentos, que podem levar a novas gerações de terapias ainda mais eficazes. .

RJM recebeu patrocínio para participar de reuniões e financiamento para pesquisa e / ou atuou como consultor de várias empresas farmacêuticas e de biotecnologia envolvidas no desenvolvimento ou fabricação de terapias anti-reumáticas. Os outros autores declararam não haver conflitos de interesse.