Rótulo: comprimido de ISOSORBIDE MONONITRATE ER, liberação estendida
Mecanismo de ação
O comprimido de mononitrato de isossorbida de liberação prolongada é um oral prolongado formulação de liberação de ISMN, o principal metabólito ativo do dinitrato de isossorbida; a maior parte da atividade clínica do dinitrato é atribuível ao mononitrato.
A principal ação farmacológica do ISMN e de todos os nitratos orgânicos em geral é o relaxamento do músculo liso vascular, produzindo dilatação de artérias e veias periféricas, especialmente último. A dilatação das veias promove o acúmulo de sangue periférico, diminui o retorno venoso ao coração, reduzindo assim a pressão diastólica final do ventrículo esquerdo e a pressão capilar pulmonar em cunha (pré-carga). O relaxamento arteriolar reduz a resistência vascular sistêmica, a pressão arterial sistólica e a pressão arterial média (pós-carga). Também ocorre dilatação das artérias coronárias. A importância relativa da redução da pré-carga, redução da pós-carga e dilatação coronariana permanece indefinida.
Farmacodinâmica
Os regimes de dosagem para a maioria dos medicamentos usados cronicamente são projetados para fornecer concentrações plasmáticas que são continuamente maiores do que a concentração minimamente eficaz. Esta estratégia é inadequada para nitratos orgânicos. Vários ensaios clínicos bem controlados usaram testes de exercício para avaliar a eficácia antianginal de nitratos administrados continuamente. Na grande maioria desses estudos, os agentes ativos foram indistinguíveis do placebo após 24 horas (ou menos) de terapia contínua. As tentativas de superar a tolerância pelo aumento da dose, mesmo em doses muito superiores às usadas de forma aguda, têm falhado sistematicamente. Somente depois que os nitratos estiveram ausentes do corpo por várias horas é que sua eficácia antianginal foi restaurada. Comprimidos de liberação prolongada de mononitrato de isossorbida, durante o uso de longo prazo por 42 dias, dosados a 120 mg uma vez ao dia, continuaram a melhorar o desempenho do exercício em 4 horas e 12 horas após a administração, mas seus efeitos (embora melhores do que o placebo) são menores ou em melhor igual aos efeitos da primeira dose de 60 mg.
Farmacocinética e metabolismo
Após a administração oral de ISMN como uma solução ou comprimidos de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas de ISMN são alcançado em 30 a 60 minutos, com uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. Após administração intravenosa, ISMN é distribuído na água corporal total em cerca de 9 minutos com um volume de distribuição de aproximadamente 0,6-0,7 L / kg. O mononitrato de isossorbida liga-se aproximadamente 5% às proteínas plasmáticas humanas e é distribuído nas células sanguíneas e na saliva. O mononitrato de isossorbida é metabolizado principalmente pelo fígado, mas ao contrário do dinitrato de isossorbida oral, não está sujeito ao metabolismo de primeira passagem. O mononitrato de isossorbida é eliminado por desnitração em isossorbida e glucuronidação como mononitrato, com 96% da dose administrada excretada na urina em 5 dias e apenas cerca de 1% eliminado nas fezes. Pelo menos seis compostos diferentes foram detectados na urina, com cerca de 2% da dose excretada como o fármaco inalterado e pelo menos cinco metabólitos. Os metabólitos não são farmacologicamente ativos. A depuração renal representa apenas cerca de 4% da depuração corporal total. A meia-vida de eliminação plasmática média de ISMN é de aproximadamente 5 horas.
A disposição de ISMN em pacientes com vários graus de insuficiência renal, cirrose hepática ou disfunção cardíaca foi avaliada e considerada semelhante à observada em indivíduos saudáveis. A meia-vida de eliminação de ISMN não foi prolongada e não houve acúmulo de droga em pacientes com insuficiência renal crônica após múltiplas doses orais.
A farmacocinética e / ou biodisponibilidade dos comprimidos de mononitrato de isossorbida de liberação prolongada foram estudados em voluntários normais e pacientes após administração de dose única e múltipla. Os dados desses estudos sugerem que a farmacocinética do ISMN administrado como comprimidos de mononitrato de isossorbida de liberação prolongada é semelhante entre voluntários saudáveis normais e pacientes com angina de peito. Em estudos de dose única e múltipla, a farmacocinética do ISMN foi proporcional à dose entre 30 mg e 240 mg.
Em um estudo de dose múltipla, o efeito da idade no perfil farmacocinético do mononitrato de isossorbida estendido- comprimidos de liberação de 60 mg e 120 mg (2 x 60 mg) foram avaliados em indivíduos com ≥45 anos. Os resultados desse estudo indicam que não há diferenças significativas em qualquer uma das variáveis farmacocinéticas do ISMN entre idosos (≥65 anos) e indivíduos mais jovens (45-64 anos) para a dose de 60 mg de mononitrato de isossorbida de liberação prolongada. A administração de 120 mg de mononitrato de isossorbida de liberação prolongada (2 comprimidos de 60 mg a cada 24 horas por 7 dias) produziu um aumento proporcional à dose na Cmax e AUC, sem alterações no Tmax ou na meia-vida terminal.O grupo mais velho (65-74 anos) apresentou depuração oral aparente 30% inferior (Cl / F) após a dose mais elevada, ou seja, 120 mg, em comparação com o grupo mais jovem (45-64 anos); Cl / F não foi diferente entre os dois grupos após o regime de 60 mg. Enquanto Cl / F foi independente da dose no grupo mais jovem, o grupo mais velho apresentou Cl / F ligeiramente mais baixo após o regime de 120 mg em comparação com o regime de 60 mg. As diferenças entre as duas faixas etárias, no entanto, não foram estatisticamente significativas. No mesmo estudo, as mulheres mostraram uma ligeira redução (15%) na depuração quando a dose foi aumentada. As mulheres apresentaram AUCs e Cmax mais elevadas em comparação com os homens, mas essas diferenças foram explicadas por diferenças no peso corporal entre os dois grupos. Quando os dados foram analisados usando a idade como variável, os resultados indicaram que não houve diferenças significativas em nenhuma das variáveis farmacocinéticas do ISMN entre indivíduos mais velhos (≥65 anos) e mais jovens (45-64 anos). Os resultados deste estudo, no entanto, devem ser vistos com cautela devido ao pequeno número de indivíduos em cada subgrupo de idade e, consequentemente, à falta de poder estatístico suficiente.
A tabela a seguir resume os principais parâmetros farmacocinéticos do ISMN após administração de dose única e múltipla de ISMN como solução oral ou comprimidos de mononitrato de isossorbida de liberação prolongada:
Efeitos dos alimentos
A influência dos alimentos na biodisponibilidade de ISMN após dose única A administração de comprimidos de mononitrato de isossorbida de liberação prolongada de 60 mg foi avaliada em três estudos diferentes envolvendo um café da manhã “leve” ou um café da manhã com alto teor calórico e alto teor de gordura. Os resultados desses estudos indicam que a ingestão concomitante de alimentos pode diminuir a taxa (aumento no Tmax), mas não a extensão (AUC) da absorção de ISMN.
Ensaios clínicos
Ensaios controlados com isossorbida Os comprimidos de mononitrato de liberação prolongada demonstraram atividade antianginal após dosagem aguda e crônica. A administração de comprimidos de mononitrato de isossorbida de liberação prolongada uma vez ao dia, tomados no início da manhã ao levantar, proporcionou pelo menos 12 horas de atividade antianginal.
Em um estudo paralelo controlado por placebo, 30, 60, 120 e 240 mg comprimidos de mononitrato de isossorbida de liberação prolongada foram administrados uma vez ao dia por até 6 semanas. Antes da randomização, todos os pacientes completaram uma fase de placebo cego simples de 1 a 3 semanas para demonstrar capacidade de resposta ao nitrato e reprodutibilidade do tempo total de exercício em esteira. Os testes de tolerância ao exercício usando o protocolo de Bruce foram conduzidos antes e 4 e 12 horas após a dose matinal nos dias 1, 7, 14, 28 e 42 do período duplo-cego. Os comprimidos de mononitrato de isossorbida de liberação prolongada de 30 e 60 mg (apenas as doses avaliadas de forma aguda) demonstraram um aumento significativo do valor basal no tempo total em esteira em relação ao placebo 4 e 12 horas após a administração da primeira dose. No dia 42, a dose de 120 e 240 mg de comprimidos de liberação prolongada de mononitrato de isossorbida demonstrou um aumento significativo no tempo total em esteira 4 e 12 horas após a dosagem, mas no dia 42, as doses de 30 e 60 mg não eram mais diferenciáveis do placebo . Ao longo da dosagem crônica, o rebote não foi observado em nenhum grupo de tratamento de liberação estendida de mononitrato de isossorbida.
Dados agrupados de dois outros ensaios, comparando comprimidos de mononitrato de isossorbida de liberação estendida de 60 mg uma vez ao dia, ISDN 30 mg QID e placebo QID em pacientes com angina estável crônica usando um desenho cruzado de três vias, randomizado, duplo-cego, encontrou aumentos estatisticamente significativos nos tempos de tolerância ao exercício para comprimidos de mononitrato de isossorbida de liberação prolongada em comparação com o placebo nas horas 4, 8 e 12 e para ISDN em hora 4. Os aumentos na tolerância ao exercício no dia 14, embora estatisticamente significativos em comparação com o placebo, foram cerca de metade do observado no dia 1 do ensaio.