O que é um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) e como ele afeta a terapia medicamentosa?

Em 2003, o Projeto Genoma Humano foi concluído e o mapeamento de todo o DNA humano foi feito disponível ao público.1 Como resultado, o Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano dos NationalInstitutes of Health (NIH) compartilhou sua visão para a pesquisa em humanos com o propósito de melhorar a saúde.2 Nessa visão estava o objetivo de usar abordagens baseadas no genoma para a predição da resposta ao medicamento.2 A motivação por trás desse objetivo específico são as variações genéticas que existem entre os indivíduos. Algumas das variações genéticas são sutis e são amplamente neutras em sua manifestação. No entanto, algumas variações genéticas podem ser observadas quando o astimulus do ambiente (como um medicamento ) é introduzido e elicita uma resposta exagerada ou um desvio da norma. Um dos polimorfismos genéticos mais comuns (variações) descritos na literatura e agora sendo reconhecido na clínica a prática é polimorfismos de nucleotídeo único (SNP; freqüentemente pronunciado como “Snips”). Esses polimorfismos podem influenciar diretamente a resposta de um paciente à terapia medicamentosa. Há mais de 1 milhão de SNPs no genoma humano que ocorrem a uma frequência de 1% ou mais na população geral.3

O que é um SNP e como funciona isso resulta em alterações na resposta ao medicamento?
Para que um SNP faça sentido, é importante que os médicos entendam a sequência básica do DNA. Como um lembrete, o DNA é literalmente uma longa lista de nucleotídeos alinhados em uma ordem específica.4 O nucleotídeos que compõem a sequência de DNA incluem as purinas (adenina (A), guanina (G)) e pirimidinas (citosina (C), timina (T)) e são emparelhados entre si dentro da hélice dupla para que G seja emparelhado com C e A é pareado com T por ligação de hidrogênio. Esses pares de bases também formam códons que consistem em uma série de três nucleotídeos individuais. A combinação dessas três sequências de nucleotídeos é importante para uma série de funções. Uma função é influenciar a atividade de outras proteínas regulatórias, como aquelas envolvido no O processo de transcrição e tradução de genes para uma proteína. Outra função comum é determinar qual aminoácido colocar em seguida na sequência durante o processo de produção de uma nova proteína (como uma enzima ou transportador). Para que as proteínas sejam feitas e funcionem adequadamente, a sequência apropriada de aminoácidos deve ser reunida durante o processo de tradução do gene. Portanto, todas essas funções celulares são influenciadas pela sequência dos nucleotídeos individuais no DNA. Se qualquer um dos nucleotídeos individuais fosse substituído por um nucleotídeo diferente, a capacidade do gene de ser transcrito do DNA ou de proteínas funcionais a serem produzidas durante a tradução do gene poderia ser significativamente prejudicada. Esta alteração em um único nucleotídeo é um SNP.3

A localização do SNP influencia a expressão ou “fenótipo” visto em um paciente. Um SNP na região de codificação do DNA (cSNP) pode ou não resultar em substituições de aminoácidos na proteína sendo formada. Se ocorrer a substituição de anaminoácido, a proteína criada pode ter uma forma ou estrutura terciária diferente e, portanto, influenciar significativamente a capacidade dessa proteína de exercer seu efeito biológico. Se o SNP ocorrer na região promotora ou potencializadora do DNA, a regulação do gene pode ser alterada resultando em uma alteração na quantidade de proteína produzida e / ou seu efeito biológico esperado. A Pharmacology Weekly publicou vários boletins informativos descrevendo exemplos de SNPs que podem impactar a resposta à droga observada na prática clínica.5-8 Infelizmente, os SNPs podem ocorrer com muitas proteínas envolvidas no transporte de drogas , metabolismo e receptores que, em última análise, influenciam as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas de vários medicamentos.

1. National Institutes of Health. National Human Genome Research Institute. Acessado em 30/05/09.
2. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE et al. Uma visão para o futuro da pesquisa genômica. Nature 2003; 422: 835-47.
3. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC et al. Um mapa da variação da sequência do genoma humano contendo 1,42 milhões de polimorfismos de nucleotídeo único Nature 2001; 409: 928-33.
4. Lieberman M, Marks AD. Capítulo 12. Estrutura dos ácidos nucléicos. In: Mark “sBasic Medical Biochemistry. A Clinical Approach. 3rd ed. Lieberman M, Marks AD eds. Wolters Kluwer-Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2009: 199-215 .
5. Busti AJ, Herrington J, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Como o uso de isvarfarina (Coumadin, Jantoven) na prática clínica influenciou por polimorfismos genéticos conhecidos para CYP450 2C9 e quando o teste é necessário, se alguma?
6. Busti AJ, Margolis DM, Lehew DS, NuzumDS, Daves BJ, McKeever GC. Como a genética de um paciente os predispõe à reação de hipersensibilidade induzida por abacavir (Ziagen®) que previne o uso futuro do medicamento para o tratamento da infecção pelo HIV?
7. Busti AJ, Herrington J, Murillo JR, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Como os polimorfismos dogenéticos para UGT1A1 * 28 aumentam o risco de neutropenia com risco de vida ao receber irinotecano (Camptosar)?
8. Busti AJ, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Como os anticoncepcionais orais (pílulas anticoncepcionais) aumentam o risco de coágulos ou tromboembolias venosas (TVP e embolias pulmonares) em pacientes com o polimorfismo genético, Fator V Leiden?