Norgestimato

PharmacodynamicsEdit

O norgestimato é um pró-fármaco convertido rápida e completamente, principalmente de norelgestromina (17β-desacetilnorgestimato ou levonorgestrel 3-oxima), mas também de levonorgestrel ( 3-ceto-17β-desacetilnorgestimato) em menor extensão (22 ± 6% de uma dose administrada ou cerca de 40-70 µg) e de acetato de levonorgestrel (17β-acetato de levonorgestrel) em quantidades muito pequenas. Através de seus metabólitos ativos, o norgestimato tem atividade progestogênica, efeitos antigonadotrópicos, atividade androgênica muito fraca e nenhuma outra atividade hormonal importante.

Atividade progestogênicaEdit

O norgestimato é um progestogênio ou um agonista de o receptor de progesterona. As afinidades de ligação relativas de norgestimato e seus metabólitos ativos para o receptor de progesterona em comparação com promegestona (100%) são 15% para norgestimato, 10% para norelgestromina, 150% para levonorgestrel e 135% para acetato de levonorgestrel. Devido às suas baixas concentrações, o norgestimato e o acetato de levonorgestrel não parecem contribuir significativamente para a atividade biológica do norgestimato. Além disso, embora o levonorgestrel se ligue ao receptor da progesterona com uma afinidade muito maior do que a norelgestromina, o levonorgestrel tem alta afinidade para a globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG) (87% da testosterona), que pode limitar sua atividade, enquanto a norelgestromina não se liga para SHBG. A dosagem de inibição da ovulação de norgestimato é de 200 µg / dia.

Atividade androgênicaEditar

Além de sua atividade progestogênica, o norgestimato tem atividade androgênica fraca. No entanto, o medicamento mostra menos atividade androgênica do que as progestinas relacionadas com 19-nortestosterona, como levonorgestrel e noretisterona. O norgestimato e a norelgestromina têm afinidade desprezível para o receptor de andrógeno (ambos 0% da afinidade da metribolona), enquanto o levonorgestrel tem afinidade considerável para o receptor de andrógeno (45% daquela da metribolona). Além de sua falta de afinidade para o receptor de andrógeno, o norgestimato e a norelgestromina não têm virtualmente nenhuma afinidade para SHBG e, portanto, não deslocam a testosterona desta proteína transportadora (embora o levonorgestrel ainda se ligue com alta afinidade ao SHBG e, portanto, possam aumentar os níveis de testosterona livre via ocupação de SHBG). De acordo, os ensaios clínicos do norgestimato observaram efeitos colaterais androgênicos mínimos em mulheres tratadas com o medicamento. Como exemplo, estudos clínicos descobriram que o norgestimato não inibe de forma apreciável o aumento dos níveis de SHBG produzidos pelo etinilestradiol. Isso é interessante porque os estrogênios aumentam e os androgênios diminuem a produção de SHBG no fígado e, por extensão, os níveis circulantes de SHBG.

A afinidade de ligação relativa do norgestimato e seu metabólito norelgestromina para o receptor de androgênio prostático (AR) de rato é de 0,3 % e 1,3% da diidrotestosterona (DHT), respectivamente, enquanto os respectivos valores para levonorgestrel e gestodeno são 22% e 15%. Com base nessas descobertas, as razões de ligação de AR para PR são 219 para norgestimato e 48 para norelgestromina, enquanto as razões para progesterona, levonorgestrel e gestodeno são 93, 11 e 28, respectivamente. Como tal, o norgestimato e a norelgestromina parecem ter uma potência androgênica muito mais baixa do que outras progestinas 19-nortestosterona. No entanto, o levonorgestrel é um metabólito importante do norgestimato e da norelgestromina, e pode servir para aumentar sua potência androgênica em algum grau.

Quando o norgestimato é combinado com o etinilestradiol, que é potentemente antiandrogênico, há apenas efeitos antiandrogênicos em geral e a combinação é adequada para o tratamento de hiperandrogenismo.

Outras atividadesEditar

O norgestimato e seus metabólitos ativos não se ligam a outros receptores de hormônio esteróide além dos receptores de progesterona e androgênio e, portanto, não têm outra atividade hormonal fora do alvo. Isso inclui atividade estrogênica, glicocorticóide, antimineralocorticóide e neuroesteróide. No entanto, constatou-se que o levonorgestrel inibe a 5α-redutase e as enzimas do citocromo P450 hepático in vitro até certo ponto.

PharmacokineticsEdit

O norgestimato é rápida e quase completamente metabolizado em seus metabólitos ativos, principalmente norelgestromina (o metabólito ativo primário) e, em menor extensão, levonorgestrel, mediante ingestão oral. Como resultado, apenas concentrações muito baixas (70 pg / mL) do próprio norgestimato são detectáveis na circulação e apenas por cerca de 6 horas após uma dose oral. A biodisponibilidade oral do norgestimato é desconhecida. Isso se deve ao metabolismo rápido e extenso do norgestimato, o que torna difícil a determinação da biodisponibilidade geral e requer métodos diferentes da área sob a curva (AUC) para fazê-lo.Os níveis máximos de norelgestromina (3.500 pg / mL) são atingidos aproximadamente 2 horas após a administração de norgestimato. Verificou-se que a coadministração de norgestimato com uma refeição rica em gordura diminui significativamente os níveis de pico de norelgestromina, embora os níveis da área sob a curva de norelgestromina não sejam significativamente alterados pelos alimentos. Os níveis de estado estacionário de norelgestromina e levonorgestrel são atingidos em 21 dias de tratamento com norgestimato. Há uma acumulação de aproximadamente 2 vezes nos níveis de norelgestromina e uma acumulação não linear de aproximadamente 8 vezes nos níveis de levonorgestrel com a administração contínua de norgestimato. Acredita-se que o acúmulo de levonorgestrel seja o resultado de sua alta afinidade para SHBG, o que limita sua atividade biológica. A ligação da norelgestromina às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99% e liga-se à albumina, mas não à SHBG. Por outro lado, o levonorgestrel liga-se aproximadamente a 98% às proteínas plasmáticas e à albumina e SHBG.

O norgestimato é extensivamente metabolizado em seus metabólitos ativos durante o metabolismo de primeira passagem no fígado e intestinos. O principal metabólito do norgestimato é a norelgestromina e é formado a partir do norgestimato por desacetilação no fígado e nos intestinos. Um metabólito menor do norgestimato é o levonorgestrel, que representa 20 a 25% (22 ± 6%) de uma dose administrada ou cerca de 40 a 70 µg de norgestimato, e um metabólito muito menor do norgestimato é o 17β-acetato de levonorgestrel. Ambos os metabólitos são ativos de forma semelhante ao norgelstromina. Com uma dosagem anticoncepcional oral típica de norgestimato de 200 a 250 µg / dia, pode ser produzida uma quantidade de 50 a 60 µg / dia de levonorgestrel. Isso é semelhante à dosagem inibidora da ovulação de levonorgestrel e sugere que o norgestimato pode atuar em parte considerável como um pró-fármaco especificamente de levonorgestrel. Após sua formação, os metabólitos ativos do norgestimato são inativados por redução, hidroxilação e conjugação em metabólitos de levonorgestrel. A meia-vida terminal da norelgestromina é entre 17 e 37 horas e do levonorgestrel entre 24 e 32 horas. Os metabólitos do norgestimato são eliminados 47% na urina e 37% nas fezes. O norgestimato inalterado é indetectável na urina.