Mulheres grávidas, aqui está uma coisa a menos com que se preocupar

Não tem sido um grande ano para o Tylenol ou paracetamol. Uma história no programa de rádio público “This American Life” em setembro destacou os perigos, incluindo a morte, de se tomar uma dose um pouco maior da droga do que o recomendado. Uma série de ações judiciais alegou que o fabricante do Tylenol, Johnson & Johnson, não avisou adequadamente as pessoas sobre os riscos de danos ao fígado associados ao seu uso. Novos frascos de Tylenol Extra Forte agora apresentam rótulos de advertência em vermelho vivo na tampa.

Em meio a tudo isso , dois novos estudos surgiram nos últimos seis meses citando os riscos do paracetamol para mulheres grávidas e as consequências de longo prazo para seus filhos. Um estudo, no International Journal of Epidemiology, disse que crianças nascidas de mães que tomaram paracetamol durante a gravidez têm maior probabilidade de ter problemas de comportamento e desenvolvimento motor lento aos 3 anos de idade. O outro estudo, no JAMA Pediatrics, citou um risco aumentado de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, ou TDAH, aos 7 anos de idade. E os efeitos pareciam grandes: um aumento de 40 por cento em hos diagnóstico inicial de problemas de comportamento, por exemplo.

Dizer que esses efeitos foram surpreendentes é um eufemismo. Durante anos, as mulheres foram informadas de que o único analgésico seguro durante a gravidez era o Tylenol. Um artigo de revisão de 2010 em Toxicologia Reprodutiva resumiu estudos cobrindo centenas de milhares de mulheres e concluiu que não havia risco aumentado de defeitos congênitos com o acetaminofeno de ingrediente único. Com base no sistema de classificação da Food and Drug Administration dos EUA para medicamentos na gravidez, o Tylenol é mais seguro do que o ibuprofeno e muito mais seguro do que a aspirina. E as mulheres nesses dois novos estudos não estavam sob overdose de Tylenol. Eles estavam apenas seguindo as instruções.

Em reportagens da mídia, os especialistas alertaram contra interpretações exageradas; “mais dados são necessários” era um refrão comum. Mas para uma mulher individual, a decisão sobre tomar Tylenol ou não deve ser tomada agora, não nos próximos cinco anos, quando mais dados estiverem disponíveis. Isso significa que é crucial descobrir o que realmente aprendemos com os dados desses dois estudos.

Ambos foram bem administrados, se não perfeitos. O primeiro estudo, sobre comportamento e desenvolvimento motor em crianças de 3 anos, usou um modelo “controlado por irmãos” abordagem com cerca de 2.900 pares de irmãos. Basicamente, os pesquisadores compararam duas crianças do mesmo sexo, nascidas da mesma mãe, com exposição variável ao acetaminofeno na gravidez. (Uma vantagem de estudar irmãos é que os pesquisadores não precisam se ajustar às diferenças raciais, socioeconômicas, educacionais ou outras diferenças entre as mães.) Este estudo descobriu que a exposição ao Tylenol aumentou o risco de desenvolvimento motor deficiente, problemas de comportamento e atrasos na linguagem. Esses efeitos foram mais pronunciados para os filhos de mulheres que tomaram Tylenol por 28 dias ou mais durante a gravidez.

O segundo estudo, sobre TDAH e problemas de comportamento aos 7 anos, teve um tamanho de amostra muito maior – cerca de 64.000 crianças – embora os autores não compararam entre irmãos. O que torna este estudo atraente é que os pesquisadores não confiaram em relatos dos pais sobre problemas de comportamento; eles vincularam seus dados a diagnósticos hospitalares e preenchimentos de prescrição de medicamentos para TDAH. Novamente, eles descobriram que a exposição ao paracetamol aumentava a probabilidade de um diagnóstico e de uma prescrição, e mais exposição aumentava ainda mais as chances. Com base nas estimativas dos pesquisadores, qualquer exposição ao paracetamol aumenta o risco de uma prescrição de TDAH em 30 por cento.

Um aspecto infeliz da maneira como estudos como esses relatam seus resultados é que é muito difícil ter uma noção do tamanho real do efeito a partir dos números dos títulos. Por exemplo, um aumento de 30% no risco em uma linha de base de 10% significa um aumento de 10% para 13%. Um aumento de 30% no risco em uma linha de base de 1% é um aumento de 1% para 1,3%. Em termos de número de pessoas afetadas, eles são bastante diferentes.

Fazer o cálculo da magnitude nesses dois estudos é informativo. Os efeitos do primeiro estudo são extremamente grandes: os pesquisadores estimaram que a exposição ao acetaminofeno por 28 dias ou mais aumentaria o risco de problemas de comportamento de 6% para 10,2%. Os efeitos no segundo estudo são muito menores, em grande parte porque as taxas básicas são mais baixas. Nesses dados, 28 em 10.000 crianças a cada ano receberão uma nova prescrição de medicamento para TDAH sem o uso de paracetamol pré-natal. Com o uso, isso salta para 36 em 10.000, um aumento de apenas 8 em 10.000.

As magnitudes por si só sugerem que provavelmente deveríamos estar mais preocupados com os efeitos vistos no primeiro estudo do que aqueles no segundo. Mas as magnitudes por si só não são suficientes: também precisamos perguntar se esses efeitos são realmente causados pelo acetaminofeno.

Nenhum desses estudos é um ensaio clínico randomizado; para fazer isso, os pesquisadores teriam que dizer a algumas das mulheres no estudo para tomar acetaminofeno e outras para evitá-lo. Em vez disso, os pesquisadores apenas entrevistaram mulheres sobre seu comportamento. Algumas das mulheres relataram tomar acetaminofeno e outras não. Mas devemos nos perguntar: e se as mulheres que tomaram paracetamol também fossem diferentes em outros aspectos? E se forem essas outras diferenças que explicam os diferentes resultados para seus filhos?

No artigo sobre TDAH, é difícil ignorar essa preocupação. Os pesquisadores mostram que as mulheres que tomaram paracetamol durante a gravidez têm maior probabilidade de terem sido diagnosticadas com doenças psiquiátricas. Esse diagnóstico em uma mãe está claramente relacionado a problemas de comportamento de seus filhos. Quando os pesquisadores controlaram esse problema, junto com outras características da mãe, os efeitos do uso do Tylenol diminuíram cerca da metade. Isso não nos diz necessariamente que as diferenças da doença psiquiátrica da mãe eram o problema, mas nos diz que as características da mãe, tomadas em conjunto, importavam muito. Os pesquisadores também consideraram mulheres que nunca tiveram um diagnóstico psiquiátrico. Nessa população de amostra, os efeitos do uso de Tylenol caíram ainda mais.

Há uma grande preocupação final com os dois artigos: por que as mães tomaram o Tylenol em primeiro lugar? As pessoas geralmente tomam analgésicos para febres, dores de cabeça, inflamação, etc. É possível que esses sintomas aumentem o risco de problemas de comportamento em seus filhos, e não o uso de Tylenol. Por exemplo, é sabido que a febre durante a gravidez está associada a resultados negativos a longo prazo para as crianças. Portanto, pode ter sido a febre que afetou negativamente as crianças, não o paracetamol usado para tratá-la.

Ambos os estudos tentam contornar isso controlando o motivo pelo qual as mulheres tomaram o paracetamol. Os pesquisadores do primeiro estudo, sobre o desenvolvimento motor aos 3 anos de idade, também executaram inteligentemente a mesma análise para o ibuprofeno e descobriram que a exposição ao ibuprofeno na gravidez não importava tanto. Infelizmente, o tamanho da amostra desses pesquisadores – este é o estudo que usou 2.900 pares de irmãos – foi muito pequeno para mostrar que as diferenças nos efeitos entre ibuprofeno e paracetamol foram estatisticamente significativas. No final, é difícil descartar totalmente essa preocupação. Em um mundo ideal, estudaríamos mulheres que tomam Tylenol sem nenhum motivo, mas é improvável que esse tipo de dados exista.

Onde isso nos deixa, a não ser pela necessidade desesperada de mais dados? Em primeiro lugar, está claro que as descobertas do primeiro artigo sobre comportamento e desenvolvimento motor aos 3 anos são mais preocupantes. Os resultados do artigo sobre TDAH são pequenos e frágeis. Em segundo lugar, a notícia encorajadora, mesmo com este segundo artigo, é que os pesquisadores encontraram grandes impactos apenas com a exposição extensa. Mulheres que tomaram paracetamol ocasionalmente – menos de 27 vezes durante a gravidez – não viram esses efeitos.

Finalmente, vale a pena retornar à minha observação no início: esses resultados são surpreendentes. É crucial ao avaliar estudos como esses levar em consideração o que já sabemos. Alguns anos atrás, os físicos publicaram um artigo sugerindo que algumas partículas poderiam ir mais rápido do que a velocidade da luz. Outros físicos foram cautelosos ao discutir este achado, precisamente porque era tão surpreendente: suas crenças anteriores eram tão fortes que um experimento – mesmo um muito cuidadoso e cuidadosamente projetado – não foi suficiente para convencê-los. Mais tarde, não surpreendentemente, essa descoberta se revelou errada.

Faríamos bem em abordar os estudos médicos da mesma maneira. Temos uma quantidade enorme de evidências de que o Tylenol é seguro na gravidez, e agora algumas evidências de que talvez haja alguns riscos. Devemos, talvez, ser mais cautelosos do que antes, mas apenas um pouco.