Linfo-histiocitose hemofagocítica (síndrome hemofagocítica)

Linfo-histiocitose hemofagocítica (síndrome hemofagocítica)

O que todo médico precisa saber:

A linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) é um síndrome clínica caracterizada por hiperativação descontrolada da resposta imune, levando a uma doença sistêmica grave com disfunção orgânica. HLH pode ser um distúrbio familiar primário, ou seja, pode se desenvolver secundário a outro distúrbio, como uma infecção, câncer ou doença reumatológica.

Tem certeza de que seu paciente tem linfo-histiocitose hemofagocítica (síndrome hemofagocítica)? O que você deve esperar encontrar?

HLH é definido por um conjunto de critérios clínicos e laboratoriais que ainda são relativamente não refinados. Em 2004, The Histiocyte Society propôs critérios de diagnóstico (ver abaixo). Lembre-se de que essas características clínicas e laboratoriais são inespecíficas e podem não ser avaliáveis ou estar presentes simultaneamente no momento do diagnóstico.

O diagnóstico de HLH pode ser estabelecido se um dos dois principais os itens (em negrito) abaixo são atendidos.

Diagnóstico molecular consistente com HLH

Critérios de diagnóstico para HLH atendidos (cinco dos oito critérios abaixo):

• Febre

• Esplenomegalia

• Citopenias (afetando > 2 de 3 linhagens no sangue periférico):

  Hemoglobina < 90g / L

  Plaquetas < 100 x 109 / L

  Neutrófilos < 1,0 x 109 / L

• Hipertrigliceridemia e / ou hipofibrinogenemia

  Triglicerídeos em jejum > 3,0 mmol / L (> 265 mg / dL)

  Fibrinogênio < 1,5g / L

• Hemofagocitose no marro ósseo w ou baço ou nódulos linfáticos

– Nenhuma evidência de malignidade.

• Baixa ou ausente atividade das células natural killer (NK) testado por ensaio de liberação de cromo

• Ferritina > 500ug / L

• Solúvel CD25 (isto é, receptor solúvel de IL-2) > 2.400U / mL

Além disso, erupção cutânea, hiponatremia, fígado disfunção (hepatomegalia, hiperbilirrubinemia, transaminases elevadas) e manifestações do sistema nervoso central (SNC) (letargia, irritabilidade, convulsões, pleocitose do líquido cefalorraquidiano) são achados associados frequentes.

Cuidado com outras condições que podem mimetizar a linfo-histiocitose hemofagocítica ( síndrome hemofagocítica):

Muitas das características diagnósticas de HLH são inespecíficas, incluindo febre, citopenias e esplenomegalia. Os pacientes com HLH, especialmente as formas adquiridas em adultos, costumam ser considerados portadores de uma infecção aguda avassaladora, porque apresentam as características de liberação de citocinas. Além disso, é importante lembrar que tanto o HLH familiar quanto o adquirido podem ser desencadeados por infecção, especialmente a infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV). Portanto, as características diagnósticas de HLH podem aparecer, após o que originalmente parecia ser um processo infeccioso não complicado.

Quais indivíduos estão em maior risco de desenvolver linfo-histiocitose hemofagocítica (síndrome hemofagocítica):

A linfo-histiocitose hemofagocítica familiar (FHLH) é uma doença imunológica rara, hereditária e geneticamente heterogênea. Embora a maioria dos casos de FHLH esteja presente na infância, casos ocasionais aparecem mais tarde na infância ou na idade adulta. Defeitos em qualquer um dos vários genes envolvidos na via citolítica dos linfócitos levam à doença.

Existem formas autossômicas recessivas e recessivas ligadas ao X de FHLH. Em alguns casos, pode haver consangüinidade dos pais e / ou história familiar positiva de HLH.

Além disso, existem várias síndromes de imunodeficiência que apresentam uma fase terminal de HLH. Isso inclui a síndrome de Chédiak-Higashi, a síndrome de Griscelli e a síndrome linfoproliferativa ligada ao X. Essas também são síndromes hereditárias e apresentam o risco de outros irmãos afetados.

O HLH secundário compartilha características clínicas e laboratoriais com o FHLH, mas a natureza fundamental da doença é diferente. A síndrome hemofagocítica é um processo adquirido que pode ser desencadeado por qualquer estimulação ou modulação imune intensa, incluindo infecção (especialmente infecção por EBV), câncer (especialmente doenças hematológicas) e condições reumatológicas (especialmente artrite idiopática juvenil de início sistêmico). Em adultos, aproximadamente metade dos pacientes com HLH tem malignidade subjacente, geralmente linfoma.

Quando o HLH se desenvolve em pacientes com distúrbio autoimune sistêmico, é denominado síndrome de ativação macrofágica. Indivíduos de qualquer idade estão em risco de HLH secundário. Foi relatado que ocorre com maior frequência no contexto de imunossupressão para doença inflamatória intestinal, onde geralmente é desencadeada por infecção por EBV ou Citomegalovírus (CMV).

Quais estudos de laboratório você deve solicitar para ajudar a fazer o diagnóstico e como você deve interpretar os resultados?

Os seguintes estudos de laboratório são indicados na investigação de qualquer paciente com suspeita de HLH . Os testes devem ser interpretados à luz dos critérios diagnósticos do HLH-2004:

• Exames de sangue de rotina

Hemograma completo, painel de eletrólitos, painel de fígado, estudos de coagulação, fibrinogênio, dímero-d, triglicerídeos de jejum e ferritina.

• Exames de sangue especializados a serem realizados, se disponíveis

CD25 (receptor solúvel de IL-2), atividade funcional NK, ensaio de mobilização de CD107a. No contexto clínico apropriado e se disponível: citometria de fluxo para perforina e ensaio para mutações nos genes que causam doença linfoproliferativa ligada ao X, SH2D1A / SAP e BIRC / XIAP.

• Infeccioso estudos de doenças

Dependendo do cenário clínico, considere o teste para EBV, CMV, vírus herpes simplex (HSV), vírus varicela zoster (VZV), influenza, Leishmania e brucelose.

• Procedimentos invasivos

Aspiração / biópsia da medula óssea. Considere punção lombar diagnóstica. Considere a biópsia do fígado, nódulo linfático e baço em alguns casos.

Os testes laboratoriais descritos acima são apropriados para fazer o diagnóstico de HLH. Alguns aspectos da avaliação laboratorial devem ser enfatizados:

• O achado de hemofagocitose não é um marcador sensível ou específico de HLH

Mesmo em FHLH, podem ser necessárias várias amostragens da medula óssea para ver a evidência histológica definitiva de hemofagocitose. As citopenias associadas ao HLH são um reflexo principalmente da supressão da medula induzida por citocinas e não o resultado de hemofagocitose. Além disso, outras síndromes associadas à ativação de macrófagos (anemia hemolítica ativa e infecção viral aguda) também podem originar hemofagocitose. Conseqüentemente, embora seja uma característica diagnóstica da HLH, ela permanece apenas um dos critérios clínicos e não é necessária ou suficiente para fazer o diagnóstico.

• A hiperferritinemia, embora não específica, é extremamente achado útil para fazer o diagnóstico de HLH

Em crianças, uma ferritina extremamente alta (maior que 8.000-10.000) é um achado laboratorial incomum que ocorre em muito poucos ambientes, e deve levantar a suspeita de HLH. Mesmo no contexto da doença de Still (artrite inflamatória juvenil sistêmica, sJIA), que é caracteristicamente associada a uma ferritina elevada, as elevações extremas costumam ser um sinal de síndrome de ativação macrofágica associada (SAM). Em pacientes pediátricos, uma ferritina > 10.000 é mais de 90% sensível e específica para HLH. Em adultos, o achado de ferritina elevada é muito menos diagnóstico de HLH. Em um estudo que revisou os registros das medições de ferritina nos hospitais Partners, mais de 100 pacientes foram identificados com níveis de ferritina acima de 50.000. e menos de 20% desses pacientes tinham HLH. Por outro lado, os níveis de ferritina em pacientes com HLH diagnosticado variaram amplamente, de pouco mais de 500 a mais de 50.000. Assim, embora o valor preditivo negativo de uma ferritina normal seja excelente para descartar HLH, não há nível de elevação da ferritina em pacientes adultos que seja diagnóstico da doença.

• Estudos funcionais de células NK são extremamente úteis para fazer um diagnóstico de FHLH

Eles são muito menos úteis no diagnóstico de HLH adquirido em adultos.

Quais estudos de imagem ( se houver) será útil para fazer ou excluir o diagnóstico de linfo-histiocitose hemofagocítica (síndrome hemofagocítica)?

N / A

Se você decidir que o paciente tem linfo-histiocitose hemofagocítica (síndrome hemofagocítica), quais terapias você deve iniciar imediatamente?

Os pacientes com HLH geralmente apresentam doença sistêmica rapidamente progressiva, exigindo intervenção urgente e cuidados intensivos de suporte. Quando há suspeita clínica de HLH, pode ser necessário iniciar a terapia antes que a certeza diagnóstica absoluta seja alcançada. Além disso, às vezes é impossível distinguir HLH familiar de HLH secundário no momento da apresentação inicial. A supressão imediata e eficaz do sistema imunológico é o objetivo principal do tratamento inicial e deve ser iniciada usando o melhor julgamento clínico do provedor.

A terapia padrão para crianças com suspeita de FHLH ou HLH associada ao EBV consiste na combinação de altos dose de corticosteroide, etoposido e ciclosporina A, de acordo com o regime HLH 94.

O tratamento da síndrome hemofagocítica secundária e SAM em crianças e adultos não é padronizado. Hematologistas / oncologistas e reumatologistas adotam abordagens distintas para a terapia.

• No contexto de MAS

Infusão de imunoglobulina mais glicocorticóides em altas doses e a ciclosporina muitas vezes pode ser eficaz, e essa abordagem é favorecida nesse cenário.

• A maioria dos pacientes com HLH idiopática ou associada à infecção, na ausência de doença reumatológica subjacente, requer imunossupressão mais potente

Porque a doença é rara em adultos, não existe uma abordagem terapêutica estabelecida. No entanto, dado o prognóstico extremamente ruim desses pacientes, a terapia agressiva é necessária. Dada a ausência de um protocolo estabelecido sob medida para adultos, a terapia padrão é com o protocolo HLH94 que foi estabelecido em pacientes pediátricos. Outros agentes imunossupressores que foram testados com sucesso anedótico incluem inibidores do fator de necrose tumoral (TNF), anakinra e Campath. Novas terapias em ensaios clínicos incluem inibidores de interferon gama (INFγ) e inibição de JAK1-2 com ruxolitinibe.

• Quando uma malignidade ativa é encontrada para desencadear a síndrome hemofagocítica

O tratamento direcionado ao câncer subjacente deve ser iniciado.

Terapias mais definitivas?

Linfo-histiocitose hemofagocítica familiar

Quimioimunoterapia para HLH de acordo com o regime HLH 94 suprime efetivamente a hiperimunidade observada no HLH na maioria dos casos. As manifestações clínicas e laboratoriais da doença geralmente melhoram rapidamente. No entanto, os sinais e sintomas podem não diminuir ou podem recrudescer à medida que a imunossupressão é reduzida. A intensificação da dosagem de esteroides, a administração mais frequente de etoposídeo e o início precoce da ciclosporina podem ajudar nessa situação. O SNC é um local potencial de falha do tratamento e o controle da doença do SNC às vezes requer a administração de terapia intratecal (metotrexato +/- hidrocortisona). Os agentes de segunda linha incluem globulina antitimócito (ATG), anakinra e etanercepte.

Em pacientes com diagnóstico genético estabelecido de FHLH, ou nos quais a terapia imunossupressora não pode ser descontinuada devido à reativação da doença, células hematopoéticas alogênicas o transplante representa o único tratamento com potencial curativo.

Linfo-histiocitose hemofagocítica adquirida

Pacientes com SAM geralmente respondem a esteróides, imunoglobulina intravenosa (IVIG) e ciclosporina A, embora episódios recorrentes possam ocorrer. Esses episódios ocorrem com crises de doença autoimune subjacente e geralmente respondem à terapia repetida com os mesmos agentes.

Pacientes com HLH associada à infecção ou HLH adquirida idiopática têm uma doença que costuma ser extremamente difícil de controlar. No cenário de uma infecção viral aguda, o tratamento da infecção subjacente com a adição de esteróides e IVIG pode ser suficiente até a resolução da infecção. No entanto, em muitos pacientes, as manifestações de HLH persistem muito além do período de infecção ativa e tornam-se espontâneas -sustentando. A intervenção precoce com regimes contendo etoposídeo pode oferecer a melhor oportunidade para controlar a doença.

Embora a literatura de suporte seja limitada, os pacientes com doença persistente e resistente podem ser melhor tratados com o transplante de células-tronco hematopoiéticas. O transplante em pacientes com doença ativamente sintomática não é recomendado, pois pode levar a uma alta mortalidade relacionada ao transplante, especialmente de DECH. O uso de alemtuzumab para controlar a doença ativa ou como parte do regime preparativo em pacientes que estão em remissão reduz a GVHD.

Quais outras terapias são úteis para reduzir complicações?

Pacientes em tratamento para HLH estão em alto risco de complicações infecciosas relacionadas aos efeitos mielo e imunossupressores da doença e do tratamento. Antibióticos profiláticos para prevenir pneumonia pneumocística e infecções fúngicas são recomendados.

O que você deve dizer ao paciente e à família sobre o prognóstico?

FHLH é uma condição fatal, a menos que o transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico seja realizado com sucesso.

Os resultados após o tratamento para HLH secundário dependem da doença subjacente e não estão bem definidos. No entanto, evidências crescentes sugerem que o transplante de células-tronco hematopoéticas alogênicas oferece a melhor chance de cura definitiva.

O HLH associado ao EBV em crianças responde extremamente bem ao protocolo HLH 94, com 100% de sobrevivência relatado em um estudo.

A responsividade em adultos permanece indefinida, refletindo novamente a raridade da síndrome.

A MAS tende a responder melhor à terapia imunossupressora padrão do que outras formas de HLH, embora os pacientes possam experimentar episódios recorrentes que seguem o curso crescente e decrescente de sua doença reumatológica subjacente.

A HLH idiopática em adultos tem um prognóstico muito ruim, com uma taxa de mortalidade de mais de 50%. Por ser raro, o reconhecimento imediato da doença e a administração precoce de terapia agressiva podem melhorar os resultados.

Cenários e se.

É seguro administrar um regime contendo etoposídeo se o paciente é neutropênico?

As citopenias em HLH são um reflexo da hipercitocinemia subjacente e da ativação de macrófagos. Portanto, a terapia apropriada não deve ser realizada para neutropenia. As contagens devem melhorar com a resposta apropriada à terapia.

É seguro administrar um regime contendo etoposídeo se o paciente apresentar testes de função hepática anormais?

Embora não seja um critério clínico definidor para HLH, transaminite e hiperbilirrubinemia são frequentemente proeminentes em pacientes com HLH. Alguns pacientes podem até apresentar insuficiência hepática fulminante. Em face da disfunção hepática grave, o etoposídeo é relativamente contra-indicado, embora isso deva ser balanceado com a necessidade urgente de administrar terapia apropriada.

Não há diretrizes claras sobre como modificar a terapia para disfunção hepática em HLH. Provavelmente, é razoável administrar etoposídeo em casos de hiperbilirrubinemia isolada e / ou com transaminite leve. No cenário de disfunção hepática moderada, a redução da dose em 25-75% pode permitir a introdução de terapia que pode ser aumentada conforme a função hepática melhora.

Fisiopatologia

HLH é a consequência de um estado hiperinflamatório extremo generalizado. Todas as características do HLH resultam da ativação de macrófagos e células T e das citocinas que essas células produzem.

A função efetora das células imunes normais depende da mobilização e desgranulação ordenada de grânulos citolíticos, levando à morte direcionada de vírus células infectadas e tumorais. Normalmente, esse processo é potencializado pela elaboração de várias citocinas inflamatórias. Quando esse processo não leva de forma eficiente à erradicação do alvo, resulta em hipercitocinemia extrema, levando às manifestações de HLH.

Linfo-histiocitose hemofagocítica familiar

Defeitos herdados das proteínas que participam da função citolítica são responsável por FHLH. Existem pelo menos cinco tipos de FHLH. A base molecular do HLH é desconhecida em muitos casos que se presume serem familiares. Herança de perforina mutada, 13-2 não coordenado de mamífero (MUNC 13-2), Sintaxina 11 ou Sintaxina 11-BP (também chamada de MUNC 18-2) é responsável por aproximadamente metade dos casos familiares. Duas formas ligadas ao X, XLP1 e XLP2, ocorrem em homens com anormalidades de SH2D1a e BIRC-4, respectivamente. Além disso, o HLH pode ocorrer em associação com a Síndrome de Griscelli e a síndrome de Chédiak-Higashi.

Linfo-histiocitose hemofagocítica adquirida

• HLH associado à infecção

O HLH associado à infecção é visto mais comumente em associação com infecções por vírus de herpes, mais notavelmente, EBV. Curiosamente, o HLH no cenário de EBV é causado principalmente por infecção de linfócitos T por EBV. A citotoxicidade normal de células T ou NK resulta em feedback que controla a reação imune, denominada morte de células T induzida por ativação (AICD). HLH reflete uma falha na morte direcionada bem-sucedida de células infectadas, com uma falha secundária de AICD, estimulação de macrófagos e liberação marcada de citocinas. A base para a falha da citotoxicidade na ausência de defeitos identificáveis na via citolítica é desconhecida. Observou-se que a imunossupressão pode contribuir para a falha da citotoxicidade. Por exemplo, pacientes com doença inflamatória intestinal tratados com tiopurinas apresentam risco aumentado de desenvolver HLH em associação com infecção por vírus do herpes.

• Síndrome de ativação macrofágica

A síndrome de ativação macrofágica freqüentemente se apresenta no contexto de uma exacerbação aguda de doença hematológica subjacente e pode ser difícil de distinguir de muitas das características da doença subjacente.

É atraente considerar que a ativação do macrófago é meramente uma manifestação exagerada da doença subjacente e não uma entidade separada. Isso é corroborado pela observação de que a doença, ao contrário de outras formas de HLH adquirido, tende a responder bem aos esteróides, ciclosporina e IVIG, que também podem controlar a diátese autoimune subjacente. No entanto, estudos provocativos relacionaram o aparecimento de MAS em pacientes com AIJs a polimorfismos específicos no gene MUNC13-4, um dos genes que sofre mutação no FHLH. Na verdade, dois pacientes com AIJs e MAS apresentaram mutações diagnósticas FHLH no gene MUNC 13-4.

A prevalência do polimorfismo em pacientes com AIJs com MAS foi superior a 50%, enquanto sua presença em indivíduos normais e pacientes com AIJs sem SAM foi de 12% e 8%, respectivamente. Isso sugere a possibilidade intrigante de uma nova ligação genética entre doenças auto-imunes e reguladores da resposta imune adaptativa, e também pode render informações importantes sobre polimorfismos imunes que preveem o desenvolvimento de HLH adquirido.

• HLH associado à malignidade

O HLH pode complicar a malignidade, mais comumente doenças linfoproliferativas de células T e NK, embora tenha sido relatado com malignidade mieloide e, mais raramente, tumores de células germinativas e tumores sólidos. As recomendações incluem o tratamento para controlar a inflamação, mas a pedra angular é o tratamento primário direcionado à malignidade subjacente.

Que outras manifestações clínicas podem me ajudar a diagnosticar a linfo-histiocitose hemofagocítica (síndrome hemofagocítica)?

HLH é um diagnóstico clínico baseado nos critérios descritos acima.

Que outros estudos laboratoriais adicionais podem ser solicitados?

Os testes laboratoriais descritos acima são apropriados para fazer o diagnóstico de HLH.

Quais são as evidências?

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