Gene p53

Definição

p53, também conhecida como uma proteína supressora de tumor, é um gene que codifica uma proteína encontrada no núcleo de todas as células do corpo que ajuda a regular o crescimento e multiplicação normal das células. Também desempenha um papel crítico na supressão de tumores, inibindo a divisão e o crescimento de células cujo DNA foi danificado. Mais da metade de todos os cânceres são causados por um gene p53 ausente ou danificado.

Ilustração da relação entre o DNA e a proteína p53 por Thomas Splettstoesse. Fonte: Wikipedia.

Importância

O gene p53 codifica uma proteína que é fundamental no mecanismo de defesa natural do corpo contra câncer e na supressão da formação de tumor. Todos os aspectos do câncer, como agressividade, resposta ao tratamento e capacidade de se espalhar para outros locais do corpo, estão relacionados à função inadequada do gene p53. Como resultado, o p53 é um dos as moléculas mais estudadas no campo da biotecnologia. Alguma ideia de sua importância pode ser avaliada pelo fato de que, em 2010, o p53 era destaque em quase 50.000 publicações listadas no PubMed.

Discovery

O descoberta de p53 surgiu de estudos sobre o vírus de macaco chamado vírus simian 40 (SV40) conhecido por causar câncer em células de camundongo. Lançado na década de 1970, este trabalho foi direcionado para a compreensão de como os vírus tumorais transformam células normais em células cancerosas. existência foi sugerida pela primeira vez em meados da década de 1970 por Peter Tegtmeyer e oi s colegas baseados na State University of New York. Com base em alguns experimentos com SV40, a equipe de Tegtmeyer levantou a hipótese de que uma proteína viral poderia estar desencadeando alterações cancerígenas. Logo depois disso, em 1976, David Lane, juntamente com Lionel Crawford, do Imperial Cancer Research Fund, lançou pesquisas para ver se eles poderiam encontrar as proteínas suspeito de desencadear as alterações do câncer associadas ao vírus. Em março de 1979, eles publicaram um artigo na Nature que identificou uma nova proteína com peso molecular de 53 kDa que parecia atuar como um regulador de certas funções celulares relacionadas ao controle do crescimento. Dois meses mais tarde, Daniel Linzer e Arnold Levine, trabalhando na Universidade de Princeton, publicaram observações independentes na Cell sobre uma proteína semelhante a Lane e Crawford que tinha um peso de 54 kDa. Em agosto de 1979, mais dois artigos foram publicados por pesquisadores do National Cancer Institute e do Institut de Researches Science no Journal of Virology relatando a existência de outra proteína semelhante com peso molecular de cerca de 55 kDA.
Outros experimentos realizados em 1979 por Lloyd Old e sua equipe no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center em Nova York revelou que animais expostos a células tumorais SV40 direcionaram uma resposta imunológica a uma proteína de 53 kDA. Logo depois, Crawford e sua equipe descobriram que 9% do soro humano de pacientes com câncer de mama continham anticorpos direcionados a uma proteína do mesmo peso. Embora os cientistas não tenham reconhecido imediatamente a ligação entre as duas descobertas, vários anos depois foi reconhecido que cada equipe estava analisando a mesma proteína. Em 1983, a proteína foi chamada de p53, denotando seu peso molecular. Inicialmente, a p53 foi considerada o produto de um oncogene, um gene causador do câncer. No final da década de 1980, no entanto, os cientistas começaram a perceber que o p53 era, em vez disso, um supressor de tumor que frequentemente sofria mutações no câncer humano. Na década seguinte, os cientistas começaram a descobrir mais informações sobre a função do p53. Isso revelou que a p53 é uma molécula crucial para coordenar o ciclo complexo de uma célula em tempos de danos ao DNA e outros tipos de estresse.
A própria proteína p53 é controlada pelo MDM2, outra proteína que se liga à p53 e destrói a molécula quando há muitas na célula. MDM2, no entanto, é incapaz de atacar a p53 mutada e, portanto, não pode impedir o acúmulo de proteínas p53 com mau funcionamento, cujo crescimento impede que a p53 saudável restante faça seu trabalho, o que é importante para prevenir a formação de tumor.
Além disso, associação com câncer, descobriu-se recentemente que o p53 tem uma função muito mais ampla. Um trabalho recente mostrou que a p53 desempenha um papel importante na fertilidade feminina, no desenvolvimento, na divisão das células-tronco e no processo de envelhecimento. Por muitos anos, a p53 foi considerada uma proteína única. Em 1997, entretanto, duas outras proteínas, p63 e p73, foram encontradas e pareciam estar relacionadas. Ambas as proteínas desempenham um papel importante no desenvolvimento da pele, no sistema nervoso e na reprodução feminina, podendo também atuar como supressores de tumor em determinadas situações. Além disso, verificou-se que o gene que codifica para p53, TP53, pode produzir nove formas diferentes da proteína.

Aplicação

Na indústria e na academia, o p53 é um alvo chave para o desenvolvimento da terapia contra o câncer.Em 2015, pelo menos 114 empresas estavam desenvolvendo ativamente medicamentos visando a via de sinalização do p53. Várias abordagens têm sido feitas com o p53, desde o uso de p53 como um supressor de tumor até drogas ativadoras de p53 destinadas a restaurar a função do p53 defeituoso em tumores. Também se trabalhou no desenvolvimento de uma terapia para bloquear a ação do MDM2, e seu MDMX relativo, para aumentar os níveis de p53. No geral, o desenvolvimento bem-sucedido da terapêutica tem sido lento. Parte do problema é que o p53 está envolvido em muitos processos celulares. Aumentar seu efeito pode, por exemplo, causar efeitos colaterais indesejados. Além da terapia, técnicas de triagem de sangue estão sendo desenvolvidas para detectar qualquer derramamento da proteína antes que um tumor totalmente desenvolvido apareça. Isso faz parte de uma estratégia para resgatar o p53, a fim de eliminar qualquer câncer antes que ele se estabeleça totalmente.