EUA Food and Drug Administration

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A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA está informando ao público que altas doses crônicas (400-800 mg / dia) do antifúngico Diflucan (fluconazol) podem estar associadas a um conjunto raro e distinto de defeitos congênitos em bebês cujas mães foram tratadas com o medicamento durante o primeiro trimestre da gravidez. Este risco não parece estar associado a uma única dose baixa de fluconazol 150 mg para tratar a infecção vaginal por fungos (candidíase).

Existem vários relatos de caso publicados de defeitos congênitos em bebês cujas mães foram tratadas com fluconazol em altas doses (400-800 mg / dia) para infecções fúngicas graves e com risco de vida durante a maior parte ou todo o primeiro trimestre (ver Resumo dos Dados abaixo) .1-4 As características vistos nesses bebês estão listados na Tabela 1.

Com base nessas informações, a categoria de gravidez para indicações de fluconazol (exceto candidíase vaginal) tem foi alterada da categoria C para a categoria D. A categoria de gravidez para uma dose única de fluconazol 150 mg para tratar candidíase vaginal não mudou e permanece na categoria C.

A categoria D de gravidez significa que há evidência positiva de feto humano risco com base em dados humanos, mas os benefícios potenciais do uso da droga em mulheres grávidas com condições graves ou com risco de vida podem ser aceitáveis, apesar de seus riscos.

Os profissionais de saúde devem estar cientes dos riscos potenciais do uso de fluconazol em altas doses a longo prazo e aconselhar as pacientes se o medicamento for usado durante a gravidez ou se uma paciente engravidar durante o uso do medicamento.

Informações adicionais para pacientes

• O uso de fluconazol em alta dose em longo prazo (400-800 mg / dia) durante os primeiros três meses de gravidez (primeiro trimestre) pode ser associado a um conjunto raro e distinto de defeitos congênitos em bebês.
• Uma única dose de fluconazol 150 mg para tratar infecção vaginal por fungos durante a gravidez não parece estar associada aos defeitos congênitos.
• Os pacientes devem notificar seu profissional de saúde se estiverem grávidas ou engravidarem enquanto tomam fluconazol.
• Os efeitos colaterais do uso de fluconazol devem ser relatados ao programa MedWatch da FDA, usando as informações no “Fale conosco “na parte inferior da página.

Informações adicionais para profissionais de saúde

• A categoria de gravidez para uma dose única de 150 mg de fluconazol para candidíase vaginal é a categoria C com base em dados de estudos em animais que mostraram um efeito adverso no feto. Não existem estudos adequados e bem controlados de fluconazol em mulheres grávidas. Os dados humanos disponíveis não sugerem um risco aumentado de anomalias congênitas após uma única dose materna de 150 mg.
• A categoria de gravidez para o uso de fluconazol para outras indicações além da candidíase vaginal é agora a categoria D. Alguns relatos de caso publicados descrevem um padrão raro de anomalias congênitas distintas em bebês expostos no útero a altas doses de fluconazol materno (400-800 mg / dia) durante a maior parte ou todo o primeiro trimestre.
• As características observadas nesses bebês incluem braquicefalia, fácies anormal, desenvolvimento calvarial anormal, fenda palatina, arqueamento femoral, costelas finas e ossos longos, artrogripose e doença cardíaca congênita. Esses efeitos são semelhantes aos observados em estudos com animais.
• Se o fluconazol for usado durante a gravidez, ou se uma paciente engravidar enquanto estiver tomando fluconazol, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.
• Os eventos adversos envolvendo fluconazol devem ser relatados ao programa FDA MedWatch usando as informações da caixa “Fale conosco” na parte inferior desta página.

Resumo dos dados

Existem vários relatos de casos publicados na literatura médica que descrevem anomalias congênitas raras e distintas em bebês cujas mães foram tratadas com altas doses crônicas de fluconazol (400-800 mg / dia) para infecções fúngicas no primeiro trimestre da gravidez .1-4 Quatro relatórios envolveram o uso materno de fluconazol intravenoso em alta dose crônica para meningite coccidioidal e um relatório envolveu uma mãe positiva para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) que recebeu fluconazol oral em alta dose crônica para candidíase vaginal. Todos os casos associados ao uso de fluconazol em altas doses compartilhavam algumas características com o distúrbio genético autossômico recessivo conhecido como síndrome de Antley-Bixler. Esta combinação de anomalias congênitas ocorre raramente na população em geral e é semelhante às anomalias observadas em animais após a exposição ao fluconazol no útero.

O fluconazol em altas doses crônicas pode ser teratogênico em humanos quando usado no primeiro trimestre de gravidez; no entanto, a magnitude deste potencial risco teratogênico humano é desconhecida. Os cinco relatos de anomalias congênitas distintas e raras após exposição in utero crônica a altas doses de fluconazol sugerem um possível efeito de limiar do medicamento para uma embriopatia de fluconazol.

Os dados disponíveis na literatura médica não sugerem uma associação entre o uso de fluconazol oral em baixas doses no primeiro trimestre da gravidez e anomalias congênitas.5-11 Os poucos estudos epidemiológicos publicados sobre exposição in utero a baixa exposição as doses de fluconazol (a maioria dos pacientes recebeu uma dose oral única de 150 mg) não mostraram um padrão consistente de anomalias entre os bebês afetados; no entanto, a maioria desses estudos foi muito pequena para detectar com precisão um risco aumentado de defeitos congênitos importantes em geral.7,9-11 Além disso, nenhum desses estudos foi grande o suficiente para detectar com precisão um risco aumentado de um defeito congênito raro ou único síndrome.

Tabela 1.

1. Lopez-Rangel E, Van Allen MI. Exposição pré-natal ao fluconazol: um fenótipo dismórfico identificável. Defeitos de nascença Res A Clin Mol Teratol. 2005; 73: 919-23.
2. Pursley TJ, Blomquist IK, Abraham J, Andersen HF, Bartley JA. Anomalias congênitas induzidas por fluconazol em três bebês. Clin Infect Dis. 1996; 22: 336-40.
3. Lee BE, Feinberg M, Abraham JJ, Murthy AR. Malformações congênitas em um bebê de uma mulher tratada com fluconazol. Pediatr Infect Dis J. 1992; 11: 1062-4.
4. Aleck KA, Bartley DL. Síndrome de malformação múltipla após uso de fluconazol na gravidez: relato de mais um paciente. Am J Med Genet. 1997; 72: 253-6.
5. Rubin P, Wilton L, Inman W. Fluconazol e gravidez: resultados de um estudo de monitoramento de eventos de prescrição. Int J Gynecol Obstet. 1992; 37 (Supl): 25-7.
6. Inman W, Pearce G, Wilton L. Safety of fluconazole in the treatment of vaginal candidiasis. Um estudo de monitoramento de eventos de prescrição, com referência especial ao resultado da gravidez. Eur J Clin Pharmacol. 1994; 46: 115-8.
7. Mastroiacovo P, Mazzone T, Botto LD, Serafini MA, Finardi A, Caramelli L, et al. Avaliação prospectiva dos resultados da gravidez após a exposição ao fluconazol no primeiro trimestre. Am J Obstet Gynecol. 1996; 175: 1645-50.
8. Sanchez JM, Moya G. Fluconazole teratogenicity. Prenat Diagn. 1998; 18: 862-3.
9. Jick SS. Resultados da gravidez após exposição materna ao fluconazol. Farmacoterapia. 1999; 19: 221-2.
10. Sorensen HT, Nielsen GL, Olesen C, Larsen H, Steffensen FH, Schønheyder HC, et al. Risco de malformações e outros resultados em crianças expostas ao fluconazol in utero. Br J Clin Pharmacol. 1999; 48: 234-8.
11. Nørgaard M, Pedersen L, Gislum M, Erichsen R, Søgaard KK, Schønheyder HC, et al. Uso materno de fluconazol e risco de malformações congênitas: um estudo de coorte de base populacional dinamarquês. J Antimicrob Chemother. 2008; 62: 172-6.

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