Eficácia do escitalopram em comparação com o citalopram: uma meta-análise

Resumo

O objetivo desta revisão foi avaliar a relevância clínica da eficácia antidepressiva relativa de escitalopram e citalopram por meta-análise. Estudos em transtorno depressivo maior (MDD) com os braços de tratamento com escitalopram e citalopram foram identificados. Os pacientes adultos tiveram que cumprir os critérios do DSM-IV para MDD. O desfecho primário foi a diferença de tratamento na pontuação total da Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS) na semana 8 (ou última avaliação se < 8 semanas). As medidas de desfecho secundário foram resposta (⩾50% de melhora da linha de base) e remissão (MADRS ⩽12). Uma pesquisa na literatura e nos sites encontrou oito ensaios clínicos randomizados (RCTs) e um ensaio naturalístico onr, com um total de 2009 pacientes (escitalopram, n = 995; citalopram, n = 1014). O escitalopram foi significativamente mais eficaz do que o citalopram no efeito geral do tratamento, com uma diferença média de tratamento estimada de 1,7 pontos na semana 8 (ou última avaliação se < 8 semanas) no MADRS (95% CI 0,8–2,6, p = 0,0002) (seis RCTs usaram o MADRS), e na taxa de resposta (8,3 pontos percentuais, IC 95% 4,4–12,3) (oito RCTs) e taxa de remetente (17,6 pontos percentuais, IC 95% 12,1– 23.1) análises (relatadas para quatro RCTs), correspondendo a valores de número necessário para tratar (NNT) de 11,9 (p < 0,0001) para resposta e 5,7 (p < 0,0001) para remissão. Os odds ratios gerais foram 1,44 (p < 0,0003) para resposta e 1,86 (p < 0,0001) para remissão, em favor do escitalopram. Nesta meta-análise, a eficácia superior estatisticamente significativa do escitalopram em comparação com o citalopram demonstrou ser clinicamente relevante.

Introdução

Verificou-se que o escitalopram tem eficácia superior a outros antidepressivos no tratamento do transtorno depressivo maior (TDM) em vários estudos individuais e em uma série de meta-análises. O escitalopram demonstrou ser superior à paroxetina (Boulenger et al.2006; Kasper et al.2009) em um estudo prospectivo duplo-cego e em meta-análises de ensaios clínicos randomizados (RCTs) comparando escitalopram a antidepressivos comumente prescritos (Kennedy et al. 2006, 2009). A superioridade do escitalopram é ainda mais nítida na depressão grave, conforme demonstrado em estudos individuais nos quais foi comparado ao citalopram (a mistura racêmica de escitalopram e o enantiômero R), paroxetina e venlafaxina (Boulenger et al.2006; Montgomery & Andersen, 2006; Moore et al.2005) e é visto em várias meta-análises (Auquier et al.2003; Lam & Andersen, 2006; Kennedy et al. 2006, 2009; Lepola et al.2004; Llorca et al.2005). O estudo de Moore et al. (2005) foi projetado para testar prospectivamente uma possível diferença entre 20 mg de escitalopram e 40 mg de citalopram em pacientes com depressão grave, e a diferença observada de 2,1 foi significativa e clinicamente relevante. Em pacientes com depressão muito grave, o efeito do tratamento é ainda mais impressionante. No estudo de Yevtushenko et al. (2007) na depressão grave (MADRS ⩾30, exceto para 12 pacientes) uma diferença de 3,51 para 10 mg de escitalopram em comparação com 20 mg de citalopram aumenta para 3,99 na depressão muito grave (MADRS ⩾35). A superioridade do escitalopram sobre o citalopram precisa ser vista no contexto da escassez de estudos que mostram uma diferença significativa entre os antidepressivos. Apenas três antidepressivos (clomipramina, venlafaxina, escitalopram) apresentaram dois ou mais estudos mostrando superioridade contra um antidepressivo padrão em condições de comparação justa (Montgomery et al.2007).

Esta meta-análise examinada publicada dados e dados disponíveis em sites de acesso público de todos os estudos com braços de tratamento com escitalopram e citalopram em pacientes com TDM, a fim de avaliar a superioridade potencial do escitalopram e colocá-lo na perspectiva de uma diferença clinicamente relevante.

Métodos

Identificação do estudo

Várias pesquisas de computador usando Medline (1966 a junho de 2009), EMBASE (1998-2009) e a Colaboração Cochrane (1980 a junho de 2009) foram realizadas. Palavras-chave, incluindo escitalopram AND citalopram AND (depressão ou transtorno depressivo maior ou episódio depressivo maior), foram especificadas. Estudos adicionais em qualquer idioma foram procurados em listas de referência de artigos recuperados. Ensaios não publicados foram identificados por meio do banco de dados de Ensaios Controlados, www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, e do serviço Computer Retrieval of Information on Scientific Projects (CRISP) do National Institute of Health (1972–2005).Além disso, os seguintes sites de registro de ensaios clínicos foram pesquisados: www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, www.clinicaltrials.gov, www.clinicaltrialresults.org, www.ifpma.org/clinicaltrials e www.controlled-Trials .com.

Extração de dados

Para a maioria dos estudos, as variáveis contínuas foram baseadas no conjunto de análise completo (FAS), incluindo pacientes que foram randomizados para tratamento, que receberam pelo menos um dose da medicação do estudo, e teve pelo menos uma avaliação de eficácia pós-linha de base válida. Uma análise também foi realizada no conjunto de intenção de tratar (ITT), compreendendo todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose da medicação do estudo.

Resultados da escala de classificação contínua

Todos os estudos forneceram informações sobre os meios apropriados, às vezes apenas em gráficos, em pontos de tempo específicos ou mudança da linha de base em pontos de tempo / desfecho específicos e por tamanho de amostra de grupo. A maioria dos estudos forneceu informações sobre desvios padrão (s.d.) ou erros padrão da média (s.e.m), seja diretamente ou de diferenças entre as alterações médias da linha de base (s.e.d.) em diferentes braços de tratamento. No último caso, assumindo variâncias iguais entre os grupos comparados, o dp. foi estimado a partir da equação:

onde n1 e n2 são tamanhos de amostra para os grupos 1 e 2, respectivamente.

Se tais medidas de variabilidade não estivessem presentes, elas foram imputadas a partir de valores p exatos ou valores p com limites suficientemente estreitos (por exemplo, 0,01 < p < 0,05 ou p < 0,001) de testes comparando dois grupos. No último caso, o limite superior do intervalo do valor p foi usado para imputar as estimativas de variabilidade. Como a diferença entre os dois grupos comparados foi fornecida junto com tamanhos de amostra groupwise, e assumindo variâncias iguais entre os grupos comparados, o dp poderia ser calculado invertendo o valor p com a distribuição t inversa apropriada.

Um estudo indicou a duração de um intervalo de confiança (IC) unilateral de 95% e igualando-o a z0,95 · sed = 1,645 · Sed, o sem de cada mudança da linha de base foi estimado (assumindo variâncias iguais entre os grupos). O uso de fractil normal leva a um dp estimado mais alto. do que um valor t apropriado com graus de liberdade igualando a soma dos dois grupos “tamanhos de amostra menos 2.

Para alguns estudos, as estimativas de variabilidade apropriadas ou valores de p razoavelmente exatos não foram fornecidos, porque esses estudos simplesmente relatou p > 0,05 ou que a comparação era não significativa (o que é o mesmo). Para esses estudos, o sds foi imputado assumindo p = 0,25 e o método de inversão acima foi aplicado a este valor de p. Este método produziu sds maiores do que aqueles que poderiam ser estimados a partir de gráficos (que são notavelmente constantes) e, portanto, tendem a produzir estimativas atenuadas em direção à hipótese nula.

Contagem ou relativa resultados de frequência (resposta e remissão)

Em todos os estudos que relataram este resultado, um respondedor foi definido como um resultado binário indicando mudança de ⩾50% da linha de base. Remissão com base no MADRS foi definida como um escore MADRS ⩽12 , enquanto para HAMD17 foi uma pontuação ⩽7. Dos artigos rep orting qualquer um desses resultados, algumas estimativas relatadas (previsões de análises de regressão logística) por grupo de tratamento, enquanto outras relataram bruto (ou seja, não ajustadas) estimativas como ‘107/157’. No primeiro caso, as estimativas ajustadas foram convertidas para o número de pacientes que, por exemplo, estavam em remissão, multiplicando as previsões estimadas pelo tamanho da amostra de FAS por tratamento. No último caso, os números “brutos” foram usados. Portanto, os meta-dados de resposta e remissão consistem em números ajustados e não ajustados. O número de pacientes respondendo ou em remissão, juntamente com tamanhos de amostra por tratamento, foram extraídos dos estudos. Os tamanhos de amostra ITT por tratamento foram usados como denominador nas análises de respondentes e remetentes, de modo que os pacientes excluídos da FAS fossem tratados como não respondedores e / ou não remetentes.

Tratamento preliminar de dados

Resultados da escala de classificação contínua (MADRS e HAMD17)

Para cada estudo, a diferença entre a mudança média desde o início até a semana 8 (ou última avaliação para estudos < 8 semanas) entre o escitalopram e o citalopram foi estimado junto com suas variações / sem correspondentes Para estudos com mais de uma dose de escitalopram ou citalopram (Burke et al.2002, Yevtushenko et al.2007), apenas as doses correspondentes foram usadas (ou seja, 10 mg / d escitalopram vs. 20 mg / d citalopram, ou 20 mg / d escitalopram vs. 40 mg / d de citalopram). A diferença na alteração média da linha de base e o s.e.m correspondente foram a entrada do estudo para a meta-análise.

Respondentes e remetentes

As taxas de respondentes e remetentes para cada estudo foram convertidas em odds ratios log e erros padrão associados. O log odds ratio e s.e. foi a entrada do estudo para a meta-análise.

Número necessário para tratar (NNT)

O NNT é o inverso da diferença entre as probabilidades de responder (ou remetente) de dois tratamentos. Foi assumido que a probabilidade de responder (ou remetente) de cada tratamento foi normalmente distribuída, com a média como a probabilidade de remissão (ou resposta) estimada e o erro padrão como a raiz quadrada de, onde p é a probabilidade de responder (ou remetente) de cada tratamento. Com essas suposições, todo o mecanismo estatístico descrito abaixo se aplica à diferença da probabilidade do respondente (ou remetente) entre os tratamentos. Depois de realizar a meta-análise sobre a diferença entre as probabilidades do respondente (ou remetente) entre os tratamentos e calcular um intervalo de confiança apropriado dos mesmos, a estimativa pontual e os limites dos intervalos de confiança foram transformados de volta para um NNT estimado (e intervalos de confiança associados) .

Métodos estatísticos usados na meta-análise

Todas as meta-análises baseadas na entrada delineada acima, independentemente do tipo de resultado, foram realizadas usando o modelo linear geral de efeitos fixos descrito em Hedges & Olkin (1985). Todos os valores de p e intervalos de confiança são baseados em considerações bilaterais com erro tipo I definido como 0,05.

Resultados

Nove ensaios foram identificados que incluíram escitalopram (n = 995) e citalopram (n = 1014) braços de tratamento (FAS, Tabela 1). Alguns braços de tratamento foram omitidos a fim de fazer uma comparação justa da dose, uma vez que não havia grupo de citalopram de 20 mg no estudo 5 e nenhum grupo de escitalopram de 5 mg no estudo 8. Os números correspondentes no FAS eram escitalopram (n = 977 ) e citalopram (n = 989). Todos os estudos foram RCTs, exceto o estudo 9, que era naturalista. Dois estudos utilizaram apenas o HAMD17 (Hamilton, 1960) (estudos 4 e 7), e dois estudos utilizaram tanto o HAMD17 como o MADRS (estudos 1 e 5). Dois estudos não relataram taxas de resposta e remissão (estudos 1 e 5). Apenas um estudo não foi publicado como artigo revisado por pares (estudo 1), embora os dados sejam relatados no site da Forest e esses dados tenham sido incluídos em meta-análises anteriores.

Diferença de tratamento

Respondente

Remissão

Discussão

Esta meta-análise de todas as os dados disponíveis indicam que o escitalopram tem eficácia superior em comparação com o citalopram no tratamento de TDM em uma população de pacientes, incluindo distúrbio moderado e grave. Inclui todos os estudos disponíveis em MDD que incluíram braços de tratamento com escitalopram e citalopram (frente a frente, com um controle ativo ou controlado por placebo) e fornece mais evidências para uma vantagem de eficácia estatisticamente significativa do escitalopram sobre o citalopram.

No entanto, uma diferença estatisticamente significativa entre dois tratamentos pode não refletir os benefícios clínicos que são evidentes ou relevantes no tratamento de pacientes individuais. Testes separados são geralmente aplicados aos dados para testar se as diferenças estatísticas têm probabilidade de relevância clínica. Existem várias abordagens para determinar a relevância clínica. Em termos regulatórios, os mais importantes são a análise do respondente, a análise do remetente e o efeito do tratamento (a diferença entre dois tratamentos na melhoria da linha de base ao ponto final em uma escala de avaliação padrão) (EMEA, 2002).

Os critérios usados para estabelecer uma diferença clinicamente relevante quase todos se concentraram na comparação de medicamento e placebo. Comparar as diferenças entre dois tratamentos ativos aplicando o mesmo critério usado para definir uma diferença clinicamente relevante na escala principal entre o medicamento ativo e o placebo é muito rigoroso, pois isso significa que a diferença em relação ao placebo do tratamento superior deve ser pelo menos duas vezes maior que a do antidepressivo comparador. No entanto, 50% da diferença entre o medicamento ativo e o placebo também foi usado como um critério para indicar a provável relevância clínica ao comparar dois tratamentos estabelecidos (Montgomery & Möller, 2009).

Os estudos incluídos na presente meta-análise incluíram grandes estudos regulatórios patrocinados por H. Lundbeck A / S ou Forest Inc., conduzidos principalmente em pacientes caucasianos, juntamente com estudos menores e mais curtos em diferentes populações, por exemplo em Índia (Lalit et al.2004) e China (Li et al.2006). Mesmo que nenhuma conclusão sólida possa ser tirada desses estudos menores individualmente, os resultados são consistentes com aqueles dos estudos maiores.

O estudo naturalístico de Lançon et al. (2006), que também era pequeno, tem os problemas metodológicos inerentes a este tipo de desenho de estudo que complicam as conclusões que podem ser tiradas do estudo. Este é um estudo de eficácia com um desenho aberto não randomizado e o viés do investigador na escolha do tratamento e avaliação pode ter influenciado o resultado. Há alguma evidência de possível viés do investigador na alocação de pacientes a diferentes tratamentos, uma vez que o grupo com escitalopram estava significativamente mais gravemente deprimido no início do estudo do que aqueles que tomavam citalopram. Isso pode ter sido um achado casual, mas também pode refletir a visão clínica, que já era atual, de que o escitalopram era um tratamento mais eficaz na depressão grave. Todos os estudos de eficácia estão abertos a esses tipos de vieses. No entanto, para fins de integridade, o estudo foi incluído (Anderson, 2008), mas foi excluído da meta-análise dos estudos controlados randomizados.

A diferença geral de tratamento entre escitalopram e citalopram foi de 1,7 pontos a favor do escitalopram na escala MADRS, que foi estatisticamente significativo (p < 0,0001). Uma medida direta da diferença clinicamente relevante pode ser obtida a partir da diferença observada entre o placebo e o citalopram. Com base na análise dos estudos de antidepressivos positivos submetidos ao FDA, Kirsch et al. (2002) relataram que uma diferença de cerca de 2 pontos no HAMD17 entre o medicamento e o placebo foi suficiente para a aprovação regulatória. No caso do citalopram, essa diferença foi de 1,9 pontos no HAMD17. A diferença entre o escitalopram e o placebo no MADRS foi de 1,9 no geral e 2,1 pontos na depressão grave nos estudos regulatórios do escitalopram (Gorman et al.2002), o que indica que a diferença de cerca de 2 pontos seria considerada clinicamente relevante para ambos o MADRS e o HAMD17. Em uma meta-análise mais recente de estudos controlados com placebo para todos os antidepressivos, incluindo uma série de outros estudos não regulatórios, a diferença relatada no HAMD17 foi de 1,8 (Kirsch et al.2008).Uma vez que a presente análise incluiu uma ampla gama de estudos não regulatórios, uma diferença de 1,8 ponto entre o antidepressivo e o placebo deve ser considerada clinicamente relevante para essa população mais ampla. Portanto, pode-se concluir que essa diferença é clinicamente relevante. Uma vez que a diferença de tratamento entre escitalopram e citalopram foi de 1,7 pontos, isso também é clinicamente relevante.

A Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) normalmente usa uma análise de resposta para determinar se uma diferença estatisticamente significativa também é clinicamente relevante. Uma vantagem estatisticamente significativa na análise de resposta em favor de um antidepressivo em comparação com o placebo é normalmente considerada pelo Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CMPH) como clinicamente relevante (EMEA, 2002). Em uma revisão de estudos de antidepressivos controlados por placebo submetidos à aprovação regulatória por um período de 25 anos, Melander et al. (2008) relatam uma diferença média na porcentagem de respondedores de HAMD17 ao placebo de 16 pontos percentuais (IC de 95% 12,0–20,0). A presente análise de dois antidepressivos mostra uma vantagem de resposta de 8,3 pontos percentuais e uma vantagem de taxa de remissão de 17,6 pontos percentuais a favor do escitalopram versus citalopram. Essas diferenças se traduzem em NNTs de aproximadamente 12 para resposta e seis para remissão.

Uma análise elegante foi realizada por Lam & Andersen (2006), em que o os dados controlados por placebo sobre citalopram e escitalopram dos mesmos estudos foram comparados. O efeito do tratamento com o citalopram em comparação com o placebo foi constante com o aumento da gravidade da linha de base medida no MADRS, mas o efeito aumentou com o escitalopram. A vantagem do escitalopram sobre o citalopram tornou-se maior e foi mais clinicamente relevante no tratamento de pacientes com gravidade crescente da depressão. Esses dados confirmam que o escitalopram tem propriedades diferentes como antidepressivo em comparação com o citalopram.

Com base na diferença de tratamento e NNTs derivados das taxas de resposta e remissão, a superioridade estatisticamente significativa do escitalopram vs. citalopram pode ser considerada clinicamente relevante.

Agradecimentos

Os autores agradecem DJ Simpson (H. Lundbeck A / S) pela assistência técnica na preparação do manuscrito. Os autores são inteiramente responsáveis pelo conteúdo científico deste artigo.

Declaração de interesse

Thomas Hansen é funcionário da H. Lundbeck A / S. Stuart Montgomery recebeu honorários de consultoria ou honorários da AstraZeneca, Bionevia, Bristol – Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, H. Lundbeck A / S, Merck & Co. Inc., M” s Science, Merz Pharmaceuticals, Neurim Pharmaceuticals, Otsuka, Pfizer Inc., Pierre Fabre, Roche Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc., Servier Laboratories, Synosis, Takeda, Theracos, Transcept, UBC, Xytis, Wyeth. Siegfried Kasper recebeu bolsas / suporte de pesquisa, taxas de consultoria e honorários nos últimos 3 anos da AstraZeneca, Bristol – Myers Squibb, CSC, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceutica, Lundbeck, MSD, Novartis , Organon, Pierre Fabre, Pfizer, Schwabe, Sepracor, Servier e Wyeth.