Dois tipos de infartos lacunares

Os infartos lacunares são causados principalmente por doença de pequenos vasos que oclui uma pequena artéria perfurante. Na autópsia, Fisher1 distinguiu 2 tipos de patologia vascular subjacente: lipo-hialinose e microateromatose. A lipo-hialinose estava presente principalmente em pacientes que tiveram hipertensão durante a vida, enquanto as lacunas encontradas por Fisher eram pequenas, múltiplas e assintomáticas. A microateromatose foi encontrada principalmente em pacientes com lacunas únicas, maiores e sintomáticas. A hipodensidade da substância branca periventricular na TC, ou chamada leucoaraiose (AL), também é causada por lipo-hialinose da substância branca que perfura pequenas artérias.2 AL também foi associada à hipertensão.3 Anteriormente, descobrimos que pacientes com AVC lacunar com ≥1 infartos lacunares assintomáticos na TC tinham AL e hipertensão significativamente mais frequente do que pacientes sem infartos pequenos profundos assintomáticos.4 Além disso, descobrimos que os infartos lacunares sintomáticos eram maiores do que os assintomáticos. Esses dados estão de acordo com os achados patológicos de Fisher. A partir desses dados, formulamos a hipótese de que os 2 tipos de patologia de pequenos vasos subjacentes (lipo-hialinose e microateromatose) poderiam ser distinguidos durante a vida e que a hipertensão, especialmente a hipertensão grave, está mais fortemente relacionada à lipo-hialinose.4 Estudos patológicos sugeriram que o termo “arteriolosclerose ”Seria mais apropriado do que a lipo-hialinose, embora as razões por trás dessa preferência difiram entre os estudos.2,5

Resultados de estudos clínicos, 6,7 estudos sobre reatividade cerebrovascular8,9 ou fluxo sanguíneo cerebral, 10,11 e estudos em pessoas neurologicamente normais12,13 concordam com nossa hipótese. Evidências adicionais de que uma vasculopatia de pequenos vasos semelhantes está subjacente ao LA e vários pequenos infartos profundos vieram de um estudo de TC de acompanhamento que mostrou progressão marcada de ambos os fenômenos, principalmente em acidente vascular cerebral lacunar pacientes.14 Dois outros estudos também mostraram progressão das lesões da substância branca no AVC lacunar.15,16 Alguns investigadores não encontraram evidências a favor do f a hipótese sobre 2 tipos diferentes de AVC lacunar17,18 ou afirmou anteriormente que a patologia subjacente semelhante no AVC silencioso e AL permanece obscura.19 Não se sabe como a progressão da lesão influencia o prognóstico após um primeiro AVC lacunar. Se os pacientes com um único AVC lacunar sintomático tivessem melhor prognóstico ao longo do tempo do que aqueles com lesões lacunares silenciosas concomitantes, isso forneceria argumentos adicionais a favor de 2 tipos distintos de AVC lacunar. Para testar essa hipótese, realizamos um estudo de acompanhamento em 339 pacientes com primeiro AVC lacunar.

Pacientes e métodos

Os pacientes foram registrados no Maastricht Registro de AVC, que é um registro prospectivo no Hospital Universitário de Maastricht de todos os pacientes com AVC > 18 anos de idade com sintomas que duram > 24 horas.14 Os pacientes foram registrados prospectivamente e consecutivamente entre julho de 1987 e março de 1992. O último acompanhamento foi concluído em maio de 1995.

Todos os pacientes foram examinados o mais rápido possível após a admissão ou na primeira consulta ambulatorial . As investigações de rotina incluíram análises de sangue e urina padrão, um ECG de 12 derivações, uma radiografia de tórax, estudos de ultrassom e uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética cerebral. No momento da inclusão do paciente neste estudo, a ressonância magnética não estava disponível para uso regular, portanto, os dados de neuroimagem foram baseados em TC. Ecocardiografia, monitoramento de 24 horas (Holter) e angiografia cerebral foram realizados em pacientes selecionados. Os dados foram registrados em formulários padrão.

O infarto lacunar foi definido como uma síndrome de AVC agudo com uma lesão de TC compatível com a oclusão de uma única artéria perfurante, consistindo de uma subcortical (gânglios da base, cápsula interna, tronco cerebral) , lesão hipodensa pequena e nitidamente demarcada com um diâmetro < 15 mm. Se nenhuma lesão fosse visível ou se nenhuma TC fosse realizada, usamos os critérios estabelecidos de sinais motores e / ou sensoriais unilaterais que envolviam o total de pelo menos 2 das 3 partes do corpo (face, braço, perna) sem distúrbio da consciência , campos visuais, linguagem ou outras funções corticais. Distinguimos 4 síndromes lacunares: AVC motor puro, AVC sensório-motor, AVC sensorial puro e síndrome da mão desajeitada disartria / hemiparesia atática.20

Dois neurologistas com conhecimento do tipo e provável local do AVC, mas cegos para dados de desfecho, examinamos as tomografias por separado e independentemente, conforme descrito anteriormente.4 Em caso de discordância, tentamos chegar a um consenso por meio de argumentos. Se não for possível obter consenso, a TC foi considerada negativa para aquele item específico. Um infarto cerebral silencioso foi definido como descrito em outro lugar.21 Nós distinguimos pacientes com ≥1 lesões lacunares assintomáticas na TC (LACI +) de pacientes sem tais lesões (LACI−).Para contrastar ainda mais os dois tipos, comparamos pacientes lacunares com pelo menos 1 lesão lacunar assintomática e AL (LACI + / +) com pacientes sem nenhuma dessas características (LACI – / -).

Além da idade e sexo, os seguintes fatores de risco vascular foram registrados: hipertensão (hipertensão conhecida, tratada ou não, ou pelo menos 2 registros de pressão arterial > 160/90 mm Hg antes do AVC ou > 1 semana após o acidente vascular cerebral), diabetes mellitus (DM; diabetes conhecida, tratada ou não; glicose sérica em jejum > 7 mmol / L; ou um nível pós-prandial > 11 mmol / L em pelo menos 2 ocasiões separadas antes ou pelo menos 3 dias após o AVC), doença cardíaca isquêmica (angina de peito conhecida ou tratada, a presença de um idoso (> 6 semanas) infarto do miocárdio ou alterações típicas de ECG) e estenose carotídea significativa (redução do diâmetro de > 50% da carotagem interna ipsilateral artéria id documentada em investigação não invasiva com ultrassom ou angiografia). O handicap foi avaliado com o escore de Rankin modificado.22 Também usamos o escore de Rankin modificado para medir a gravidade do AVC inicial. Embora tenhamos percebido que a escala de Rankin não foi projetada para medir o grau de deficiência funcional na fase aguda do AVC, decidimos usar essa escala devido à sua familiaridade e conveniência de aplicação. Dicotomizamos a pontuação de Rankin em 2 categorias, funcionalmente independente (pontuação de Rankin de 0, 1, 2 ou 3) e funcionalmente dependente (pontuação de Rankin de 4 ou 5), para análises estatísticas do resultado funcional. Doença pulmonar obstrutiva crônica AE foi definida como hipodensidade focal ou difusa na substância branca periventricular ou profunda, não envolvendo o córtex, com margens mal definidas para distingui-la de infarto. Para o diagnóstico de AVC recorrente, deve haver evidência de um novo déficit neurológico ou agravamento de um déficit preexistente que não pode ser atribuído a um efeito colateral da terapia medicamentosa ou doença intercorrente que ocorreu pelo menos 72 horas após o primeiro AVC. Os pacientes que sofriam de deterioração nas atividades da função diária sem esses novos déficits não foram registrados como casos de AVC recorrentes. Além disso, novas lesões assintomáticas em qualquer tomografia computadorizada repetida não foram incluídas. O subtipo de AVC recorrente foi definido por meio de TC ou apenas de informações clínicas se nenhuma TC foi realizada. Para os diferentes subtipos de AVC isquêmico recorrente, foram usadas as mesmas definições do primeiro evento.

A hemorragia intracerebral foi registrada como um AVC recorrente se a TC mostrou uma lesão hiperdensa radiologicamente compatível com um hematoma intracerebral ou se o quadro clínico a imagem era fortemente sugestiva de hematoma intracraniano se nenhuma varredura fosse feita. Estes foram principalmente pacientes que morreram dentro de 2 dias do início do AVC com sinais de hérnia transtentorial, mas sem anormalidades focais iniciais observadas ou que tinham depressão grave com dor de cabeça relatada, vômitos ou ambos imediatamente após o início do AVC.23 Nenhum dos pacientes com hemorragia intracerebral como AVC recorrente usamos anticoagulantes.

Fizemos um acompanhamento transversal. Nenhum paciente foi perdido para o acompanhamento. Dados de pacientes readmitidos em nosso hospital após um AVC recorrente foram obtidos. Os dados dos pacientes que ainda visitam regularmente o departamento ambulatorial foram registrados. Se os pacientes não visitavam mais o departamento ambulatorial, nosso primeiro passo era uma entrevista por telefone padrão com o clínico geral do paciente. Se o clínico geral do paciente era desconhecido ou se o paciente havia se mudado da área de Maastricht, entrevistamos o paciente ou seus parentes por telefone. Também visitamos casas de repouso se o paciente foi admitido em tal instituição e obtivemos dados relevantes dos registros do paciente ou entrevistando o médico assistente.

A causa da morte foi definida como o primeiro AVC, AVC recorrente, miocárdio infarto, outra doença cardíaca, eventos vasculares não cardíacos, doença pulmonar, câncer, qualquer outra causa específica de morte resultante do primeiro acidente vascular cerebral ou recorrente, infarto do miocárdio, outra doença cardíaca, outra doença vascular ou morte súbita.

População do estudo

Dos 998 primeiros pacientes com infarto cerebral, 339 (34%) tiveram acidente vascular cerebral lacunar. Destes, 333 tiveram pelo menos 1 TC quando tiveram o primeiro AVC. Dos 48 pacientes com AVC recorrente, 37 pacientes foram admitidos em nosso hospital, e em 36 de todas as recorrências (75%), uma TC foi realizada.

Tempo médio ± DP entre o primeiro AVC e o acompanhamento final -up foi de 785 ± 479 dias para o grupo com lesões assintomáticas e 865 ± 545 dias para o grupo sem. Para os sobreviventes, o tempo médio de seguimento foi de 872 ± 459 dias para o grupo com lesões assintomáticas e 953 ± 526 dias para os sem.

Análise estatística

Para ambos os subtipos lacunares, calculamos e comparamos as características da linha de base. Usando os mesmos testes, comparamos a mortalidade em 30 dias, 1 ano e a mortalidade total; Recorrência de AVC em 30 dias, 1 ano e total; e resultado funcional final entre os subtipos de AVC. Algumas associações foram testadas com análise de regressão logística multivariada. As análises de regressão de Cox para sobrevivência e recorrência de AVC foram feitas com o subtipo lacunar adicionado ao modelo padrão; posteriormente, LA foi adicionado para procurar preditores significativos em uma análise dependente do tempo. Construímos curvas de Kaplan-Meier para a sobrevivência e para a sobrevivência livre de acidente vascular cerebral recorrente com subtipo lacunar como os diferentes estratos e com testes de log-rank para significância. Para a comparação de subtipos de AVC recorrente, usamos a análise χ2 univariada.

Resultados

Mortalidade

AVC recorrente

Havia o dobro do número de AVC recorrente AVC no grupo LACI + (Tabela 1) ao final do acompanhamento. Embora a estimativa pontual do OR para a taxa de recorrência de AVC em 30 dias no LACI + versus LACI− tenha sido 4,08, a diferença não foi estatisticamente significativa. A regressão de Cox detectou DM (OR, 2,08; IC 95%, 1,12 a 3,88; P = 0,021) e LACI + versus LACI− (OR, 1,94; IC 95%, 1,08 a 3,48; P = 0,025) como preditores independentes de recorrência de AVC. Seis AVCs recorrentes foram hemorragias intracranianas, e 5 deles ocorreram no grupo LACI +, constituindo um quarto de todas as recorrências neste grupo, enquanto apenas 4% das recorrências foram hemorragias no grupo LACI− (Tabela 2). Dos 14 infartos recorrentes não lacunares, 9 ocorreram no grupo LACI−. As curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de AVC recorrente são mostradas na Figura 2. LACI + teve sobrevida menos favorável livre de AVC do que LACI− (teste de log-rank, P = 0,0121).

Resultado funcional no final do acompanhamento

Análise restrita de LACI + / + e LACI – / –

Discussão

Neste grupo bastante grande e bem definido de pacientes com AVC lacunar, encontramos hipertensão e AL associados ao AVC lacunar com ≥1 lesões isquêmicas pequenas, profundas e silenciosas na TC. Esse achado está de acordo com o de nossa série inicial menor.4 Estudos patológicos descobriram que a arteriolosclerose de pequenos vasos medulares era a vasculopatia subjacente na AL.2,5 Portanto, hipotetizamos que a arteriolosclerose de pequenos vasos pode ser a principal vasculopatia subjacente no AVC lacunar pacientes com lesões concomitantes pequenas, profundas e silenciosas, com hipertensão como um fator de risco principal, talvez com hipertensão mais grave sendo ainda mais importante.4 Alguns autores não encontraram nenhuma evidência a favor dessa hipótese, mas o desenho de seu estudo não permitiu conclusões confiáveis em a este respeito.17,18 Outros, no entanto, sustentaram a ideia de 2 tipos diferentes de AVC lacunar.6–8,10,12,13 Um estudo de acompanhamento por TC apoiou a hipótese e mostrou que as lesões progrediram ao longo do tempo, apesar do AVC secundário habitual tratamento preventivo.14 Em contraste com nossos achados, Corea e cols.24 não detectaram uma relação entre a presença de lesões silenciosas e o prognóstico, mas sua série foi quase 5 vezes menor que o nosso.

Nossos resultados adicionam evidências à ideia de 2 tipos diferentes de AVC lacunar porque o prognóstico diferiu entre os 2 grupos, com um prognóstico mais desfavorável para os pacientes com ≥1 lesões silenciosas na TC . A diferença no prognóstico foi ainda mais pronunciada quando contrastamos os grupos de forma mais nítida, comparando pacientes LACI + / + com pacientes LACI – / -. Portanto, como os fatores de risco diferem, as associações com AL diferem, a progressão da lesão difere e os prognósticos diferem, pode-se falar em 2 entidades de AVC lacunar com diferentes vasculopatias subjacentes: ateromatose de pequenos vasos na maioria dos pacientes com um único AVC lacunar sintomático e arteriolosclerose naqueles com ≥1 lesões lacunares silenciosas. A arteriolosclerose também é a vasculopatia subjacente mais frequente na hemorragia intracerebral primária, sendo a hipertensão o fator de risco mais significativo.25,26 Infarto lacunar e hipertensão são preditores de hemorragia intracerebral primária, enquanto as lesões da substância branca também estão relacionadas à hemorragia intracerebral primária.27 Samuelsson e cols.28 encontraram 15% das recorrências de AVC no primeiro infarto lacunar como hemorragia.O fato de um quarto de todos os AVCs recorrentes em nossos pacientes com ≥1 lesões silenciosas e um terço do grupo mais selecionado serem hemorragia intracerebral primária sustenta ainda mais a ideia de arteriolosclerose como a vasculopatia subjacente nesses pacientes.

Anteriormente, descobrimos que a maioria dos primeiros infartos lacunares sintomáticos estão localizados na área irrigada pela artéria coróide anterior, enquanto a maioria das lesões assintomáticas localiza-se na área irrigada pelos penetradores lenticulostriados.4,29 Além de serem heterogêneos em termos de patologia reação da parede do vaso à hipertensão, esses 2 sistemas vasculares diferentes diferem em suscetibilidade à hipertensão: Uma hipertensão mais grave pode ser necessária para o desenvolvimento de arteriolosclerose. A ausência de queda noturna diminuída da pressão arterial pode desempenhar um papel, pois estava relacionada à presença de AL.30,31 Isso, entretanto, permanece para estudos futuros. Outra possibilidade é que a hipertensão grave e a arteriolosclerose cerebral tenham uma causa comum, ainda desconhecida.

É óbvio que os 2 tipos de derrame lacunar não são mutuamente exclusivos. Mais de 1 mecanismo fisiopatológico pode estar presente nos vários subtipos de AVC isquêmico.32 Cupini e cols.33 encontraram recentemente uma forte ligação entre a reatividade cerebrovascular prejudicada e a presença de infartos subcorticais silenciosos, o que aponta para um papel dos fatores hemodinâmicos neste grupo de pacientes. A hipertensão é um fator de risco primário ou de atribuição especialmente importante para AVC em geral.

Tentar distinguir diferentes subgrupos de AVC isquêmico é mais do que apenas uma divisão de cabelo epidemiológica. Identificar entidades distintas e bem definidas de AVC pode facilitar a pesquisa sobre as causas subjacentes da doença em nível molecular celular. Embora várias anormalidades genéticas que aumentam o risco de acidente vascular cerebral sejam conhecidas, a base molecular da doença cerebrovascular aterosclerótica em geral permanece indefinida. Além disso, a triagem de polimorfismos genômicos mensuráveis até agora não levou a um aumento substancial na compreensão das anormalidades biológicas celulares subjacentes à doença. O “lado agregado” do espectro de como estudar doenças levou a uma percepção considerável da patogênese e das possibilidades de tratamento do AVC. O “lado dividido” pode ser apenas uma rota adicional oportuna a seguir para obter mais informações sobre as anormalidades básicas infarto cerebral isquêmico subjacente.

Notas de rodapé