Cardura (Português)
FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de ação
Hiperplasia benigna da próstata (BPH)
Os sintomas associados à hiperplasia prostática benigna (BPH), como frequência urinária, noctúria, fluxo fraco, hesitação e esvaziamento incompleto estão relacionados a dois componentes, anatômico (estático) e funcional (dinâmico) . O componente estático está relacionado a um aumento no tamanho da próstata causado, em parte, pela proliferação de células do músculo liso no estroma prostático. No entanto, a gravidade dos sintomas de HBP e o grau de obstrução uretral não se correlacionam bem com o tamanho da próstata. O componente dinâmico da BPH está associado a um aumento do tônus do músculo liso na próstata e no colo da bexiga. O grau de tônus dessa área é mediado pelo adrenoreceptor alfa1, que está presente em alta densidade no estroma prostático, cápsula prostática e colo da bexiga. O bloqueio do receptor alfa1 diminui a resistência uretral e pode aliviar a obstrução e os sintomas de HBP e melhorar o fluxo urinário.
Hipertensão
O mecanismo de ação do CARDURA é o bloqueio seletivo do subtipo alfa1 (pós-juncional) de adrenérgico receptores. Estudos em seres humanos normais mostraram que a doxazosina antagonizou competitivamente os efeitos pressores da fenilefrina (agonista analpha1) e o efeito pressor sistólico da norepinefrina. A doxazosina e a prazosina têm habilidades semelhantes para antagonizar a fenilefrina. O efeito anti-hipertensivo de CARDURA resulta de uma diminuição da resistência vascular sistêmica. O composto original doxazosina é o principal responsável pela atividade anti-hipertensiva. As baixas concentrações plasmáticas de metabólitos ativos e inativos conhecidos da doxazosina (2-piperazinil, 6 “e 7″ -hidroxi e 6-e 7-O-desmetil compostos) em comparação com a droga original indicam que a contribuição até mesmo do composto mais potente (6 ” -hidroxi) ao efeito anti-hipertensivo da doxazosina no homem é provavelmente pequeno. Os metabólitos 6 “e 7” -hidroxi demonstraram propriedades antioxidantes em concentrações de 5 μM, in vitro.
Farmacodinâmica
Hiperplasia benigna da próstata (BPH)
A administração de CARDURA a pacientes com HPB sintomática resultou em uma melhora estatisticamente significativa na taxa de fluxo urinário máximo.
Efeito em pacientes normotensos com hiperplasia benigna da próstata (HPB)
Embora o bloqueio dos adrenoceptores alfa1 também reduza a pressão sanguínea em pacientes hipertensos com resistência vascular periférica aumentada, o tratamento com CARDURA de homens normotensos com HBP não resultou em efeito de redução da pressão arterial clinicamente significativo (Tabl e 4). A proporção de pacientes normotensos com pressão arterial sistólica sentada inferior a 90 mmHg e / ou pressão arterial diastólica inferior a 60 mmHg a qualquer momento durante o tratamento com CARDURA 1-8 mg uma vez ao dia foi de 6,7% com doxazosina e não significativamente diferente (estatisticamente) daquela com placebo (5%).
Hipertensão
A administração de CARDURA resulta em uma redução da resistência vascular insistêmica. Em pacientes com hipertensão, há pouca alteração no débito cardíaco. As reduções máximas da pressão arterial geralmente ocorrem de 2 a 6 horas após a dosagem e estão associadas a um pequeno aumento na freqüência cardíaca em pé. Como outros agentes bloqueadores alfa1-adrenérgicos, a doxazosina tem um efeito maior sobre a pressão arterial e a frequência cardíaca na posição de pé.
Farmacocinética
Absorção
Após a administração oral de doses terapêuticas, os níveis de pico do plasma de CARDURA ocorrem em cerca de 2-3 horas. A biodisponibilidade é de aproximadamente 65%, refletindo o metabolismo de primeira passagem da doxazosina pelo fígado. O efeito dos alimentos na farmacocinética de CARDURA foi examinado em um estudo cruzado com doze indivíduos hipertensos. Ocorreram reduções de 18% na concentração plasmática máxima média (Cmax) e de 12% na área sob a curva de tempo de concentração (AUC) quando CARDURA foi administrado com alimentos. Nenhuma dessas diferenças é clinicamente significativa.
Em um estudo cruzado em 24 indivíduos normotensos, a farmacocinética e a segurança da doxazosina mostraram-se semelhantes com os regimes posológicos matinais e noturnos. A AUC após a dosagem matinal foi, no entanto, 11% menor do que após a dosagem noturna e o tempo para atingir a concentração máxima após a dosagem noturna ocorreu significativamente mais tarde do que após a dosagem matinal (5,6vs. 3,5 horas).
Distribuição
Nas concentrações plasmáticas alcançadas por doses terapêuticas, aproximadamente 98% do fármaco circulante liga-se às proteínas plasmáticas.
Metabolismo
CARDURA é extensivamente metabolizado no fígado, principalmente por O-desmetilação do núcleo da quinazolina ou hidroxilação da porção benzodioxana. Estudos in vitro sugerem que a principal via de eliminação é via CYP 3A4; no entanto, as vias metabólicas do CYP 2D6 e CYP 2C9 também estão envolvidas em menor extensão.Embora vários metabólitos ativos da doxazosina tenham sido identificados, a farmacocinética desses metabólitos não foi caracterizada.
Excreção
A eliminação plasmática da doxazosina é bifásica, com meia-vida de eliminação terminal de cerca de 22 horas . Os estudos no estado estacionário em pacientes hipertensos que receberam doses de 2 a 16 mg de doxazosina uma vez ao dia mostraram cinética linear e proporcionalidade da dose. Em dois estudos, após a administração de 2 mg por via oral uma vez ao dia, as razões médias de acumulação (AUC no estado estacionário vs. AUC da primeira dose) foram 1,2 e 1,7. A reciclagem entero-hepática é sugerida pelo pico secundário das concentrações plasmáticas de doxazosina.
Em um estudo de dois indivíduos que receberam 2 mg de doxazosina radiomarcada por via oral e 1 mg por via intravenosa em duas ocasiões separadas, aproximadamente 63% da dose foi eliminada nas fezes e 9% da dose foi encontrada na urina. Em média, apenas 4,8% da dose foi excretada como medicamento inalterado nas fezes e apenas um traço da radioatividade total na teurina foi atribuído ao medicamento inalterado.
Populações específicas
Geriátrico
A farmacocinética de CARDURA em indivíduos jovens (< 65 anos) e idosos (≥ 65 anos) foi semelhante para os valores de meia-vida plasmática e depuração oral.
Insuficiência renal
Estudos farmacocinéticos em pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal não mostraram alterações significativas em comparação com pacientes mais jovens com função renal normal.
Insuficiência hepática
A administração de uma dose única de 2 mg a pacientes com cirrose (Child-Pugh Classe A) mostrou um aumento de 40% na exposição à doxazosina. O impacto da insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B) ou grave (Child-Pugh Classe C) sobre a farmacocinética da doxazosina não é conhecido.
Interações medicamentosas
Existem apenas dados limitados sobre os efeitos dos medicamentos conhecido por influenciar o metabolismo hepático da doxazosina (por exemplo, cimetidina).
Cimetidina: Em voluntários saudáveis, a administração de uma dose única de 1 mg de doxazosina no dia 1 de um regime de quatro dias de cimetidina oral (400 mg duas vezes diariamente) resultou em um aumento de 10% na AUC média da doxazosina, e um aumento leve, mas não significativo na Cmax média e meia-vida média da doxazosina.
Dados in vitro em plasma humano indicam que CARDURA não tem efeito sobre as proteínas ligação de digoxina, varfarina, fenitoína ou indometacina.
Animal Toxicologia e Farmacologia
Um aumento na incidência de necrose miocárdica ou fibrose foi observada em estudos de longo prazo (6-12 meses) em ratos e camundongos (exposição 8 vezes a exposição humana AUC em ratos e algo equivalente à exposição Cmax humana em camundongos). Os resultados não foram vistos em doses mais baixas. Em cães, não foi observada cardiotoxicidade após 12 meses de dosagem oral em doses que resultaram em concentrações plasmáticas máximas (Cmax) 14 vezes a exposição Cmax em humanos recebendo uma dose terapêutica de 12 mg / dia ou em ratos Wistar em exposições Cmax 15 vezes a Cmax humana. Não há evidências de que lesões semelhantes ocorram em humanos.
Estudos clínicos
Hiperplasia prostática benigna (BPH)
A eficácia de CARDURA foi avaliada extensivamente em mais de 900 pacientes com BPH em estudos duplo-cegos, controlados com placebo. O tratamento com CARDURA foi superior ao placebo na melhora dos sintomas do paciente e da taxa de fluxo urinário. Foi observado alívio significativo com CARDURA logo em uma semana no regime de tratamento, com os pacientes tratados com CARDURA (N = 173) apresentando aumento significativo (p < 0,01) na taxa de fluxo máxima de 0,8 mL / s em comparação com uma diminuição de 0,5 mL / s no grupo placebo (N = 41). Em estudos de longo prazo, a melhora foi mantida por até 2 anos de tratamento. Em 66-71% dos pacientes, melhorias acima da linha de base foram observadas nos sintomas e na taxa de fluxo urinário máximo.
Em três estudos controlados por placebo de 14-16 semanas de duração, sintomas obstrutivos (hesitação, intermitência, gotejamento, fluxo urinário fraco, esvaziamento incompleto da bexiga) e sintomas irritativos (noctúria, frequência diurna, urgência, queimação) da HBP foram avaliados em cada consulta por questionários de sintomas avaliados pelo paciente. O incômodo dos sintomas foi medido com um questionário de Boyarsky modificado. Gravidade / frequência dos sintomas foi avaliada usando um questionário de Boyarsky modificado ou um questionário baseado em AUA. Avaliações urofluximétricas foram realizadas nos momentos de pico (2–6 horas pós-dose) e / ou mínimo (24 horas pós-dose) concentrações plasmáticas de CARDURA.
Os resultados dos três estudos controlados por placebo (N = 609) mostrando eficácia significativa com 4 mg e 8 mg de doxazosina são resumidos na Tabela 3. Em todos os três estudos, CARDURA resultou em estatisticamente significativo alívio dos sintomas obstrutivos e irritativos em comparação com o placebo. Melhorias estatisticamente significativas de 2,3–3,3 mL / s na taxa de fluxo máxima foram observadas com CARDURA nos Estudos 1 e 2, em comparação com 0,1–0,7 mL / s com placebo.
Tabela 3
Em um estudo de dose fixa (Estudo2), a terapia com CARDURA (4 a 8 mg, uma vez ao dia) resultou em uma melhora significativa e sustentada na taxa máxima de fluxo urinário de 2,3–3,3 mL / s (Tabela 3) em comparação com o placebo (0,1 mL / s). Neste estudo, o único estudo em que foram feitas avaliações semanais, observou-se melhora significativa com CARDURA vs. placebo após uma semana. A proporção de pacientes que responderam com uma melhora da taxa de fluxo máxima de ≥ 3 mL / s foi significativamente maior com CARDURA (34–42%) do que com placebo (13–17%). Uma melhoria significativamente maior foi também observada na taxa de fluxo média com CARDURA (1,6 mL / seg) do que com placebo (0,2mL / seg). O início e o curso do alívio dos sintomas e o aumento do fluxo urinário do Estudo 1 são ilustrados na Figura 1.
Figura 1: Estudo 1
Hipertensão
Em uma análise conjunta de estudos de hipertensão controlados por placebo com cerca de 300 pacientes hipertensos por grupo de tratamento, a doxazosina, em doses de 1 a 16 mg administradas uma vez ao dia, baixou a pressão arterial em 24 horas em cerca de 10/8 mmHg em comparação com o placebo na posição em pé e cerca de 9 / 5 mmHg na posição supina. Os efeitos de pico da pressão arterial (1–6 horas) foram maiores em cerca de 50–75% (ou seja, os valores mínimos foram cerca de 55–70% do efeito máximo), com as maiores diferenças pico-vale observadas nas pressões sistólicas. Não houve diferença aparente na resposta da pressão arterial de caucasianos e negros ou de pacientes com idade acima e abaixo de 65 anos. Na mesma população de pacientes, os pacientes que receberam CARDURA ganharam uma média de 0,6 kg em comparação com uma perda média de 0,1 kg para pacientes que receberam placebo.
TABELA 4: Alterações médias na pressão arterial desde a linha de base até a média da fase de eficácia final em normotensos (PA diastólica < 90 mmHg) em US duplo-cego, controlado por placebo Estudos com CARDURA 1 a 8 mg uma vez ao dia.