Carcinoma in Situ (Português)
Carcinoma in Situ
CIS é uma lesão de alto grau com anormalidades citológicas graves, semelhantes às observadas no carcinoma papilar de alto grau. CIS geralmente se refere a uma lesão plana (não papilar), embora possa ser descrita e frequentemente esteja associada a tumores papilares. Como o próprio nome indica, CIS é uma lesão não invasiva e, como acontece com os tumores papilares, o reconhecimento da invasão precoce é importante (descrito posteriormente).
Descrito pela primeira vez por Melicow75 como epitélio altamente atípico adjacente ao câncer de bexiga invasivo , CIS há muito é reconhecido como uma forma perigosa e agressiva de carcinoma urotelial não invasivo. Melamed e colaboradores76 reconheceram pela primeira vez que o CIS tem uma alta propensão de progredir para câncer invasivo, e essa característica foi confirmada por muitos estudos subsequentes.77 Embora o CIS possa ocorrer na ausência de outros tumores uroteliais (tumores papilares ou invasivos), é mais visto comumente em associação com tumores papilares de alto grau ou carcinomas uroteliais invasivos.77-79
Clinicamente, os pacientes com CIS puro não apresentam sintomas ou apresentam sintomas que se assemelham a cistite.80 A cistoscopia e aparência macroscópica de CIS pode ser sutil, mas é reconhecível por urologistas e patologistas na maioria das situações. A mucosa da bexiga envolvida com CIS mostra uma aparência hiperêmica e aveludada. Essa característica reflete o alto grau de angiogênese observada em resposta a esses tumores e sua friabilidade da mucosa (Fig. 31-9).
Uma característica importante do CIS é sua multifocalidade; o envolvimento da bexiga pode ser extenso, 76,81 e CIS pode frequentemente envolver a uretra, ductos prostáticos e ureteres.82-87 Skinner e colaboradores87 reconheceram que nas bexigas onde ocorreu, CIS foi observado no ureter e nas margens uretrais em um proporção substancial de casos. A multifocalidade, o envolvimento da uretra (incluindo a uretra prostática e os ductos) e o envolvimento das margens ureteral e uretral levaram alguns investigadores a propor tratamento agressivo para pacientes com CIS (ver mais tarde).
A apresentação microscópica mais comum de CIS é a substituição de espessura total do urotélio por células citologicamente atípicas (ver Fig. 31-9). As células têm uma alta proporção nuclear-citoplasmática, pleomorfismo nuclear moderado a grave e um padrão de cromatina irregular ou pontilhado. Mitoses no urotélio médio e superior são características importantes. Arquitetonicamente, pode-se observar a perda da orientação urotelial normal, semelhante à observada no carcinoma papilífero de alto grau. O número de camadas celulares, ou a espessura da mucosa, pode ser variável, variando de hiperplásica a atenuada a totalmente desnudada. Esta última situação reflete a friabilidade do CIS envolvendo a mucosa e deve ser reconhecida como uma potencial armadilha diagnóstica em sua apresentação.88 Essa friabilidade também leva a abundante material para exame na urina por citologia. Vários padrões de CIS foram reconhecidos e bem resumidos por McKenney e colegas, 89 incluindo CIS de células grandes, CIS de células pequenas e CIS com propagação de pagetoide (Tabela 31-4 e Fig. 31-10).
Embora CIS geralmente seja caracterizado por substituição de espessura total da mucosa, agora é reconhecido que anormalidades citológicas podem existir sem tal substituição de espessura total e que o diagnóstico de CIS deve ser baseado na presença de atipia citológica.57 No entanto, urotélio com atipia citológica de baixo grau pode ser observada, e termos como displasia e atipia têm sido usados para descrever esses tipos de alteração.90-94 Sistemas de graduação semelhantes aos usados em carcinomas papilares foram propostos para atipias epiteliais de baixo grau , 95,96 mas esses sistemas têm sofrido de falta de reprodutibilidade.97,98 Em nossa prática, relatamos apenas as lesões de alto grau. A situação usual é no caso de lesão de alto grau que não envolve toda a espessura da mucosa (displasia de alto grau). Gerenciamos esses casos como se eles representassem CIS completo.
Um dilema diagnóstico importante e bem conhecido, principalmente no momento da congelação intra-operatória, é a diferenciação entre CIS e atipia urotelial reativa. A atipia reativa pode ocorrer por uma variedade de razões e é comumente observada em resposta à inflamação induzida como resultado da manipulação cirúrgica, stents ureterais internos ou tratamento intravesicular. Na atipia reativa, o aumento nuclear pode ser proeminente e as mitoses podem ser reconhecidas. No entanto, o aumento nuclear geralmente não é acompanhado por pleomorfismo, e o padrão de cromatina é mais aberto do que o observado no CIS. O aumento nuclear na atipia geralmente é acompanhado por um aumento do tamanho celular, de modo que a proporção nuclear / citoplasmática não é tão alta quanto no CIS. Embora as mitoses sejam comuns na atipia, geralmente localizam-se na base da mucosa e não nos níveis superiores, como no CIS.Os nucléolos podem ser proeminentes na atipia reativa. Finalmente, a atipia reativa freqüentemente é acompanhada por inflamação visível e pronunciada. Ao avaliar o urotélio, principalmente na seção de congelação para margens cirúrgicas, deve-se observar a presença de inflamação. Um diagnóstico de CIS na presença de inflamação significativa deve ser feito com muito cuidado. Marcadores moleculares e celulares têm sido defendidos para ajudar a distinguir atipia de displasia, 99 e citoqueratina 20 foi sugerida como um possível determinante a este respeito, 100 embora este método ainda não tenha sido amplamente aceito.
CIS é clinicamente e morfologicamente distinto de carcinomas papilares e agora é reconhecido como distinto no nível molecular. A maioria das lesões CIS tem anormalidades de p53, enquanto poucos carcinomas papilares mostram alterações de p53.43 Perda de heterozigosidade do cromossomo 9 e mutações ativadoras nos genes HRAS e FGFR3 são comumente observadas em tumores papilares e são infrequentes em CIS.38,40,43 Parece que carcinoma papilífero e CIS, há muito reconhecidos como patológica e clinicamente distintos, evoluem por meio de duas vias genéticas distintas (ver Fig. 31-3), 30,31,40,44-49 que refletem suas diferenças morfológicas e biológicas.
Para pacientes com CIS e sem evidência de invasão, a terapia intravesical com bacilo Calmette-Guérin (BCG) ou outros agentes é geralmente o primeiro curso de terapia.101-104 No entanto, uma proporção significativa de pacientes com CIS irá progredir para invasivo doença. Além disso, uma alta proporção de pacientes com diagnóstico de CIS e sem invasão observada na amostra de biópsia pode ter microinvasão na cistectomia e até mesmo doença invasiva do músculo.80,105 Como mencionado anteriormente, CIS é reconhecido como multifocal, comumente envolvendo uretra e ureteres.87 Por essa razão, vários pesquisadores têm defendido a cistectomia precoce no tratamento de CIS.87,105-107 Quando a cistectomia radical é realizada na presença de CIS (com ou sem invasão), cortes de congelação intraoperatórios para avaliar as margens uretrais e uretrais são frequentemente solicitados. Como o CIS costuma acompanhar o carcinoma invasivo, rotineiramente realizamos avaliação de congelação intraoperatória das margens ureteral e uretral no momento da cistectomia para câncer de bexiga, mesmo quando o CIS não foi avaliado na biópsia diagnóstica.
Em mulheres com câncer de bexiga , acreditava-se anteriormente que a reconstrução ortotópica com desvio urinário continente para a uretra não poderia ser realizada devido ao curto comprimento da uretra feminina e seu possível envolvimento com CIS. Nós agora mostramos que desvios urinários ortotópicos continentes podem ser realizados de forma confiável em mulheres, 108,109 e cortes de congelação intra-operatórios são habituais para avaliar as margens nesses casos. Também observamos que, quando o CIS envolve a uretra feminina, quase sempre é visto no colo da bexiga.108 A biópsia do colo da bexiga deve ser realizada rotineiramente por ressecção transuretral em mulheres com câncer de bexiga que são candidatas à cistectomia.