Câncer ósseo em cães

Introdução

O câncer ósseo pode ocorrer como doença primária (origina-se de células que normalmente residem no espaço ósseo) ou como uma doença metastática (disseminação de cânceres que surgem em outro lugar). Em humanos, a maioria das doenças malignas ósseas são metástases que surgem de tumores fora do osso (mama, próstata). Os tumores ósseos primários são menos comuns, e o osteossarcoma (câncer ósseo primário decorrente de células formadoras de osso) é uma doença órfã, o que significa que essas doenças têm uma prevalência tão baixa que não se espera que um clínico geral veja mais de um caso em um ano. Em cães, o câncer ósseo também pode ocorrer como doença primária ou metastática, mas, em contraste com os humanos, a forma mais comum de câncer ósseo observada em cães nos EUA é o osteossarcoma. Isso provavelmente se deve a vários fatores, incluindo um maior risco relativo em cães de raças grandes e gigantes de desenvolver a doença ao longo da vida (em comparação com outros cães e também em humanos), bem como a baixa incidência de câncer mamário em cães fêmeas nos EUA devido à prática de esterilização e à incidência relativamente baixa de outros carcinomas em cães que se espalham para os ossos em geral, como câncer de próstata, pulmão, cólon e renal, bem como de outros cânceres ósseos comuns, como mieloma múltiplo. O restante desta revisão enfocará a biologia e o tratamento do osteossarcoma.

O osteossarcoma ocorre em humanos, cães e gatos. Nas pessoas, é uma doença predominantemente pediátrica com início máximo por volta dos 15 anos de idade. É infrequente em adultos, e a incidência aumenta um pouco com a idade, com um segundo pico menor após os 60 anos. O osteossarcoma primário é um tumor raro, com menos de 1.000 diagnósticos por ano. No entanto, devido aos dados demográficos da doença (ou seja, o pico na adolescência), é considerada uma prioridade oncológica. O osteossarcoma é muito mais comum em cães do que em pessoas (cerca de 15 vezes). Estima-se que aproximadamente 10.000 novos diagnósticos sejam feitos anualmente, principalmente em cães de raças grandes e gigantes, e raramente é visto em gatos.

O osteossarcoma é responsável por aproximadamente 85% dos tumores ósseos em cães. A idade média no diagnóstico é de ~ 8 anos, com um pequeno pico de incidência em animais jovens (com menos de 3 anos). Mesmo assim, quando o efeito da massa corporal é levado em consideração, o risco geral de qualquer cão de desenvolver osteossarcoma primário não aumenta com o aumento da idade. Cães com mais de 90 libras são responsáveis por quase 1/3 dos casos, e a maioria dos tumores neste grupo ocorre no esqueleto apendicular (membros). Cães com menos de 30 lb representam menos de 5% dos casos e, nesse grupo, a maioria dos osteossarcomas ocorre no esqueleto axial. Em gatos, não há associação com tamanho ou raça e a frequência de tumores axiais é quase a mesma que tumores esqueléticos.

Em cães, o osteossarcoma apendicular ocorre na metáfise (no local das placas de crescimento) , “perto do joelho e longe do cotovelo.” Ocasionalmente, o osteossarcoma pode ocorrer nos dedos. O osteossarcoma axial pode ocorrer em qualquer osso fora dos membros (crânio, costelas, coluna). Os tumores extra-esqueléticos são raros; em humanos, ocorrem quase exclusivamente em adultos e, mais freqüentemente, na pele. Em cães, eles podem surgir em qualquer lugar, incluindo órgãos viscerais (fígado, baço, coração), olhos, etc.

Etiologia e fatores de risco do osteossarcoma

Um dos principais componentes desta doença em cães , e possivelmente em pessoas, parece ser genético (ou seja, hereditário). O risco é mais precisamente definido pela massa corporal, embora também haja uma correlação direta com o tamanho. Em crianças, o osteossarcoma é freqüentemente observado em famílias com mutações no gene de suscetibilidade ao retinoblastoma (RB-1), e esse risco é paternalmente impresso. Em cães, há claras predisposições raciais. Um estudo recente de Phillips e colegas publicado na Genomics (Phillips et al., 2007) mostrou que a herdabilidade estreita em Deerhounds escoceses era de 0,69; em outras palavras, quase 70% da causa é devido a características hereditárias. A herdabilidade estreita (h2) é a proporção da variabilidade total devido a fatores genéticos. Não é de surpreender que os fatores hereditários sejam responsáveis por um componente significativo de risco em Deerhounds escoceses; mais de 15% dos cães desta raça morrem de osteossarcoma. O modelo mais adequado para a herança dos traços de risco em Deerhounds escoceses foi um gene principal de Mendel com expressão dominante. Além disso, Comstock e colegas (Comstock et al., 2006) relataram no encontro Genes Dogs and Cancer de 2006 (Chicago, IL) que há 4 regiões do genoma que parecem estar associadas a um risco aumentado de osteossarcoma em Rottweilers, outra raça onde o risco parece maior do que o atribuível apenas ao tamanho (incidência estimada em mais de 12%).

Fatores ambientais que aumentam o risco de osteossarcoma incluem crescimento rápido (portanto, a ração para cachorros de “raças grandes” reduziu os níveis de energia disponível para aumentar o tempo necessário para que esses cães atinjam seu tamanho total e potencial de massa), (o risco para homens é de 20 a 50% maior) e implantes metálicos para corrigir fraturas. Trauma crônico e fraturas microscópicas têm sido propostos como fatores de risco, mas isso é difícil de provar de forma conclusiva. Houve um estudo do grupo David Waters (Cooley et al., 2002), onde dados de pesquisa fornecidos pelos proprietários mostraram um aumento no risco de desenvolver osteossarcoma em cães que foram esterilizados ou castrados em uma idade precoce. O risco relativo estimado neste estudo foi 4 vezes maior para cães castrados antes de um ano de idade do que para cães intactos. O grupo de Glickman publicou dados semelhantes em 1998 com base na análise de casos no Banco de Dados Médico Veterinário (Ru et al., 1998). Esses estudos geraram um debate significativo e preocupação entre veterinários e proprietários. No entanto, os resultados não foram reproduzidos de forma consistente em outros grandes estudos populacionais (por exemplo, Phillips et al e Scottish Deerhounds). Embora esses resultados possam ter aumentado a relutância de alguns proprietários em castrar ou castrar cães, o possível aumento de 3 vezes no risco de osteossarcoma em mulheres deve ser colocado no contexto da redução de 80 a 260 vezes no risco de câncer mamário por esterilização precoce, e o possível aumento de 4 vezes no risco em homens deve ser colocado no contexto de problemas comportamentais, como agressão territorial, roaming, comportamento de marcação e problemas fisiológicos como hiperplasia prostática e câncer testicular que aparecem mais comumente (ou exclusivamente) em homens intactos cães.

História natural do osteossarcoma canino

Existem três tipos histológicos comuns de osteossarcoma: osteoblástico, em que as células tumorais produzem grandes quantidades de osteoide tumoral; condroblástico, onde as células tumorais produzem cartilagem (condróide) além de alguma quantidade de osteóide tumoral (sem osteóide o diagnóstico é condrossarcoma); e fibroblástica, onde as células tumorais são predominantemente fibroblastos e podem produzir colágeno e osteóide tumoral. A doença é altamente metastática, com disseminação distante principalmente para os pulmões e outros locais nos ossos. O osteossarcoma também pode metastatizar para os gânglios linfáticos e órgãos intra-abdominais. O padrão metastático é semelhante para cães e humanos.

Diagnóstico de osteossarcoma canino

O diagnóstico é baseado em sinais clínicos, imagem e biópsia. Os sinais clínicos para osteossarcoma apendicular variam de claudicação leve com alguma evidência de dor a fraturas patológicas. Os sinais para osteossarcoma axial e extraesquelético dependem do local. As imagens incluem radiografias de levantamento e podem ser complementadas por imagens de ressonância magnética (MRI) e / ou tomografia computadorizada (TC) e cintilografia nuclear. Os estudos de imagem devem incluir o local do tumor primário e os locais comuns de metástase. Os sinais radiográficos de osteossarcoma podem variar de lise severa a lesões severamente escleróticas (densidade aumentada ou endurecimento) com formação de osso novo. Geralmente há perda de detalhes trabeculares (internos) e demarcação indistinta do tumor, edema de tecido mole associado, lise do limite externo (córtex) e reações periosteais exuberantes que formam o chamado “triângulo de Codman”. Embora seja comum, nem sempre está presente e não deve ser considerado o principal determinante para fazer ou descartar um diagnóstico. O osteossarcoma raramente atravessa o espaço articular, exceto por um tipo incomum de osteossarcoma necrosante da tíbia que é visto em Scottish Terriers e outros cães menores.

A cintilografia nuclear é muito sensível, mas não é específica para identificar lesões associadas ao osteossarcoma. , pois qualquer região de atividade osteoblástica (crescimento ou remodelação óssea) será identificada (isto é, artrite). A cintilografia nuclear é útil para determinar a extensão do envolvimento do tumor primário. A citologia aspirativa por agulha fina é comumente usada como um complemento para confirmar um diagnóstico radiográfico. A citologia por si só geralmente não é suficiente para fazer um diagnóstico definitivo, mas a presença de “células sinalizadoras” com material eosinofílico, células granulares e tamanho e formato celular variáveis pode apoiar o diagnóstico. O diagnóstico definitivo requer uma biópsia, que pode ser obtida por meio de uma biópsia incisional aberta, uma biópsia trefina ou uma agulha de biópsia de medula óssea de Jamshidi. A precisão do diagnóstico é quase 100% para biópsias abertas, ~ 95% para trefinas e > 90% para biópsias com agulha de Jamshidi. As biópsias devem ser obtidas no centro da lesão e, se um procedimento de preservação do membro for escolhido, o cirurgião que realizará a cirurgia deverá realizar a biópsia sempre que possível.

O patologista definirá o tipo de célula (osteoblástica, condroblástica, fibroblástica, mista), grau (pleomorfismo, fração proliferativa, etc.) e verificará a presença de osteóide tumoral, que é diagnóstica.Outros testes de confirmação podem incluir imunohistoquímica, coloração para osteocalcina, osteonectina e fosfatase alcalina (ALP).

Estadiamento e Prognóstico para Osteossarcoma Canino

O estadiamento usa o “TNMG” (tumor, nódulo , metástase, grau) sistema. O estágio I inclui tumores de baixo grau (G1) sem evidência de metástase; o estágio II inclui tumores de alto grau (G2) sem metástase; e o estágio III inclui cães com doença metastática. Subestágios “a” e “b” refletem lesões intramedulares (T1) e disseminação extramedular local (T2), respectivamente. A maioria dos cães com osteossarcoma é diagnosticada no Estágio IIb.

Em crianças, o local da doença primária é prognóstico com tumores na extremidade distal com melhor prognóstico, tumores no fêmur distal carregando prognóstico intermediário e tumores na o esqueleto axial com o pior prognóstico. Em cães, os tumores da mandíbula e da escápula apresentam o melhor prognóstico com uma sobrevida média de ~ 18 meses, os tumores apendiculares têm um prognóstico intermediário com uma sobrevida média de ~ 11 meses, os tumores da coluna vertebral e do crânio apresentam um pior prognóstico com uma sobrevida mediana de ~ 6 meses, e os tumores extraesqueléticos carregam o pior prognóstico com uma sobrevida média de ~ 2 meses.

O tamanho do tumor é prognóstico (quanto maior o tumor, pior o prognóstico), assim como a idade (cães mais jovens fazer pior). Os níveis séricos de ALP também são preditivos. Cães com níveis pré-operatórios de ALP > 110 U / L têm um prognóstico pior do que cães com ALP

Tratamento de osteossarcoma canino

O osteossarcoma em cães é uma doença tratável, mas geralmente não curável. Mesmo agora, a decisão geralmente se resume a “perna ou vida”. Tempos de sobrevivência de aproximadamente 1 ano (ou cerca de 10% da vida) são alcançáveis para 50% dos cães com osteossarcoma tratados com o padrão atual de tratamento (~ 50% dos casos), e alguns cães podem sobreviver 5 – 6 anos após o diagnóstico . O padrão de atendimento é a cirurgia (cirurgia de amputação de membro conservador) com quimioterapia adjuvante. A escolha de quimioterápicos não parece ter grande impacto na sobrevida, portanto, a toxicidade prevista, a qualidade de vida e o custo tendem a ser os fatores determinantes. Atualmente, a droga de escolha para a maioria dos casos é a carboplatina. A quimioterapia só é recomendada quando o tumor primário é removido. É ineficaz em casos que não sejam candidatos à cirurgia. É importante notar que este tumor não responde bem a outros tratamentos e qualquer coisa que não seja o tratamento padrão deve ser considerada paliativa. Nenhum tratamento com ervas ou “alternativo”, incluindo artemisina, demonstrou eficácia em ensaios clínicos controlados.

A cirurgia é o esteio do controle local. Na maioria dos casos, fornece alívio imediato da dor com alto nível de função. A única contra-indicação é a má solidez estrutural (não o tamanho). A seleção do caso e um cirurgião experiente (e equipe de recuperação) são importantes. A fisioterapia e a reabilitação parecem melhorar a qualidade de vida e a satisfação do paciente e do proprietário. Terapias complementares como massagem também podem ser benéficas. As complicações são mais frequentes com cirurgias de preservação do membro, onde a infecção é o evento adverso mais comum. Curiosamente, cães que contraem infecções no local da cirurgia e que respondem bem à terapia antimicrobiana apresentam melhores resultados do que cães que não contraem infecções. Postula-se que isso é secundário à ativação das respostas imunes antitumorais como um efeito observador da resposta à infecção.

A radioterapia fornece controle local e é paliativa. O uso da radioterapia não oferece benefícios adicionais à sobrevida global. Geralmente, não há efeitos colaterais e mais de 70% dos cães tratados apresentam melhora, principalmente no que diz respeito à dor. No entanto, os cães que não são tratados cirurgicamente permanecem em risco muito alto de desenvolver fraturas patológicas. Uma abordagem usando Radiocirurgia Estereotática (STS) foi recentemente adaptada para uso em cães e está disponível em várias instituições nos EUA (por exemplo, University of Florida, Colorado State University e outros). É muito cedo para determinar como essa abordagem se compara à cirurgia convencional ou cirurgia de preservação do membro.

A metástase é comum e quase inevitável. O tratamento pode incluir metastasectomia pulmonar. O tratamento da metástase só é recomendado se o tumor primário permanecer em remissão completa e se houver apenas 1 ou 2 nódulos detectáveis nos pulmões em três incidências torácicas. Os resultados das varreduras ósseas devem ser negativos. A sobrevida média após a metastasectomia pulmonar pode ser de até 6 meses, mas sem procedimento, a sobrevida é geralmente inferior a 2 meses.

Outras terapias adjuvantes foram testadas. A imunoterapia não específica usando um agente chamado L-muramil-tripeptídeo-fosfatidiletanolamina (L-MTP-PE ou 3-mifamurtida) como um complemento à amputação + cisplatina mostrou uma sobrevida média de 14 meses com 40% dos cães sobrevivendo 2 anos (Kurzman et al., 1995).Esse composto está sendo testado novamente como uma possível adição ao padrão de tratamento atual e, recentemente, demonstrou melhorar a sobrevida de crianças com osteossarcoma quando combinado com a terapia padrão de tratamento. Nenhuma outra terapia se mostrou promissora até o momento, embora existam numerosos ensaios clínicos em andamento usando compostos que ativam o sistema imunológico (TNF, FasL) ou drogas direcionadas (Rapamicina). Um exemplo de um desses ensaios foi publicado recentemente (Paoloni et al., 2009) e, embora a melhoria do padrão de atendimento tenha sido marginal, ele documenta a infraestrutura disponível para investigar novas abordagens para esta doença.

O Futuro da prevenção, diagnóstico e terapia

O trabalho em andamento apoiado pela AKC Canine Health Foundation, o National Institutes of Health e outras agências está desvendando rapidamente os fatores de risco, causalidade e novos alvos potenciais para a terapia do câncer ósseo . Relatórios de dois grupos (Gavin et al de Minnesota (Gavin et al., 2009) e Duval et al de Colorado (Duval et al., 2009)) no 5º Genes Dogs and Cancer Meeting em 2009 (Orlando, FL) mostraram gene com base em assinaturas que podem distinguir cães com base na resposta à terapia ou resultados de sobrevida global. Um refinamento adicional deste trabalho poderia levar a testes preditivos que permitiriam aos proprietários tomar decisões informadas sobre o tratamento, com base na probabilidade de seu cão ter um tumor que provavelmente responderia (ou não) à cirurgia convencional mais quimioterapia adjuvante. Os dados de Gavin são complementares aos resultados publicados por Thomas et al (Thomas et al., 2009), mostrando que o histórico genético (raça) de um cão influencia não apenas o risco de desenvolver um tumor, mas também o comportamento do tumor. Abordagens inovadoras usando imunoterapia baseada em genes e terapias direcionadas também mostram a promessa de melhorar o resultado para esta doença. E, finalmente, trabalhos publicados recentemente e também a serem publicados em breve de uma colaboração de longo prazo entre nosso grupo e o grupo Breen, bem como outros (Selvarajah et al., 2009) mostram notável semelhança em osteossarcomas caninos e humanos no nível molecular. Esses dados validarão ainda mais as oportunidades de desenvolver novos tratamentos que irão simultaneamente melhorar a saúde e o bem-estar de nossos cães e crianças.

Comstock, K.E. et al. (2006). Regiões do Genoma Canino Associadas ao Osteosarcoma Identificadas por um Estudo de Associação Caso-Controle do Genoma Completo. Artigo apresentado em: Genes Dogs & Cancer: Fourth International Canine Cancer Conference (Chicago, IL, International Veterinary Information Services).

Duval, D.L. et al. (2009). Marcadores moleculares de progressão metastática e resistência quimioterápica em osteossarcoma canino. Artigo apresentado em: Genes Dogs & Cancer: Fifth International Canine Cancer Conference (Orlando, FL, International Veterinary Information Services).

Kurzman, I.D. et al. (1995). Terapia adjuvante para osteossarcoma em cães: resultados de ensaios clínicos randomizados usando tripeptídeo muramil encapsulado em lipossoma combinado e cisplatina. Clin Cancer Res 1, 1595-1601.

Paoloni, M.C. et al. (2009). Lançamento de uma nova infraestrutura pré-clínica: consórcio de estudos comparativos de oncologia direcionado ao direcionamento terapêutico de TNFalpha à vasculatura do câncer. PLoS ONE 4, e4972.

Ru, G. et al. (1998). Fatores de risco relacionados ao hospedeiro para osteossarcoma canino. Vet J 156, 31-39.

Selvarajah, G.T. et al. (2009). O perfil de expressão gênica do osteossarcoma canino revela genes associados a tempos de sobrevida curtos e longos. Mol Cancer 8, 72.

Thomas, R. et al. (2009). Influência do histórico genético nos cariótipos tumorais: evidências de aberrações citogenéticas associadas à raça no osteossarcoma apendicular canino. Chromosome Res 17, 365-377.