A terapia de células T CAR remodeladas reduz os efeitos colaterais no primeiro ensaio clínico
20 de fevereiro de 2020, pela equipe do NCI
Pesquisadores do NCI remodelaram seu CAR CD19 original substituindo a dobradiça e domínios transmembranares e troca do domínio de ligação de CD19 de um fragmento de proteína encontrado em camundongos para um fragmento semelhante encontrado em humanos.
Ao longo de várias décadas, os cientistas do NCI estabeleceram uma base extensa para um romance tratamento que acabaria por se tornar axicabtagene ciloleucel (Yescarta), uma terapia de células CAR T para adultos com linfoma.
Embora a terapia possa levar a remissões duradouras para alguns pacientes com câncer muito avançado, ela também pode causar efeitos colaterais neurológicos, como problemas de fala, tremores, delírio e convulsões. Alguns efeitos colaterais podem ser graves ou fatais.
Então, em 2017, os pesquisadores do NCI ajustaram seu projeto de célula T CAR original com o objetivo de criar uma terapia mais segura e eficaz. Agora, os resultados do primeiro ensaio clínico das células T CAR remodeladas sugerem que elas podem ter alcançado parte de seu objetivo.
A nova terapia causou muito menos efeitos colaterais neurológicos do que a terapia original causou em um ensaio anterior, no entanto, foi igualmente eficaz. As descobertas foram relatadas em 20 de janeiro na Nature Medicine.
“É notável que de 20 pacientes neste estudo, apenas um teve efeitos colaterais neurológicos graves”, disse a pesquisadora associada Jennifer Brudno, MD, do Centro de NCI para Cancer Research.
“Este parece ser um avanço significativo em nossa compreensão atual de como as células CAR T funcionam e como fazer um CAR T mais seguro”, disse David Maloney, MD, Ph.D., médico diretor de imunoterapia celular do Fred Hutchinson Cancer Research Center, que não esteve envolvido no estudo.
No entanto, o estudo é limitado pelo pequeno número de pacientes envolvidos e pelo período relativamente curto de tempo que os resultados dos pacientes foram rastreados, acrescentou.
Células T recebem um novo CAR
A terapia com células T CAR envolve armar as células T do próprio paciente (um tipo de glóbulo branco) com uma proteína especializada chamada CAR ou quimérica receptor de antígeno. Este receptor ajuda as células T a encontrar e matar o câncer da pessoa.
O CAR remodelado da equipe NCI é diferente do original em alguns aspectos. Por exemplo, duas seções (chamadas de domínios de dobradiça e transmembrana) do CAR original foram substituídas. E outra seção que originalmente consistia em um fragmento de proteína encontrada em camundongos foi trocada por um fragmento semelhante encontrado em humanos. Mas, como o original, o novo CAR também tem como alvo o CD19, uma molécula que atravessa a superfície das células do linfoma.
Em estudos de laboratório anteriores, os pesquisadores descobriram que as células T armadas com o novo CAR retardaram o crescimento de tumores em camundongos. E em comparação com as células CAR T originais, as novas células CAR T produziram níveis mais baixos de substâncias chamadas citocinas.
Os cientistas não entendem completamente como as células CAR T causam efeitos colaterais neurológicos, mas as citocinas podem ser parcialmente para culpa. As citocinas também são culpadas pela síndrome de liberação de citocinas, outro efeito colateral potencialmente fatal da terapia com células CAR T.
Com esses resultados promissores, a equipe avançou com um primeiro estudo em humanos das células T CAR remodeladas.
Menos citocinas, menos efeitos colaterais neurológicos
No novo estudo, a Dra. Brudno e seus colegas administraram a nova terapia com células T CAR a 20 pacientes com linfoma de células B.
No geral, quatro pacientes (20%) experimentaram alguma toxicidade neurológica: três tiveram efeitos leves e um (5%) experimentou efeitos graves que desapareceram rapidamente após o tratamento com um esteróide (medicamento que inibe o sistema imunológico )
Em um estudo anterior da terapia original com células T do CAR envolvendo 22 pessoas com linfoma de células B, 17 (77%) experimentaram alguma toxicidade neurológica – incluindo 11 pacientes (50%) que apresentaram sintomas graves.
Dois pacientes (10%) no novo ensaio e quatro (18%) no ensaio anterior apresentavam síndrome grave de liberação de citocinas. “Parece favorável que semelhante, mas é difícil dizer se é definitivamente menos frequente” com a nova terapia, disse o Dr. Brudno.
Os níveis de citocinas estavam mais baixos no sangue dos pacientes tratados com a nova terapia do que em pacientes que receberam a terapia original, os cientistas descobriram, o que pode explicar por que a nova terapia causou menos efeitos colaterais neurológicos, escreveram eles.
Em ambos os ensaios, os pesquisadores usaram os mesmos métodos para classificar a gravidade de toxicidade neurológica e síndrome de liberação de citocinas, observou o Dr. Brudno.
E embora existam outras semelhanças entre os dois ensaios – eles foram conduzidos na mesma instalação, por exemplo – é complicado comparar os resultados de estudos independentes, disse ela.
Células CAR T que permanecem por aí
Um problema com as terapias atuais com células CAR T é que as células não duram muito no corpo do paciente. Isso ocorre parcialmente porque o sistema imunológico humano pode ver as proteínas de camundongo como desconhecidas e destruir as células CAR T.
Parte do objetivo da equipe era criar células T CAR que durassem ou persistissem por mais tempo. Eles argumentaram que as células T com um CAR feito de todas as proteínas humanas podem durar mais do que as células com um CAR contendo proteínas de camundongo.
Se o sistema imunológico do paciente ignorar um CAR feito de proteínas humanas, as células T do CAR podem durar mais e ser mais eficazes, explicou o Dr. Brudno.
Esse pode ser o caso para a nova terapia. Um mês depois de receber o tratamento, havia níveis mais elevados de células T CAR no sangue de pacientes que receberam a nova terapia do que naqueles tratados com a terapia original.
Essas descobertas são “encorajadoras” e devem ser exploradas em estudos futuros, disse o Dr. Maloney.
Embora as novas células CAR T pareçam persistir por mais tempo do que as células CAR T originais, elas não parecem ser mais eficazes. Em ambos os ensaios, mais da metade (55%) dos participantes entraram em remissão completa.
Mas é “encorajador” ver “eficácia muito boa para este produto de células T CAR, além da baixa toxicidade”, Dr. Brudno disse.
Um redesenho informativo
A terapia com células T CAR pode levar a uma gama diversificada de efeitos neurológicos, variando de muito leve a grave e com risco de vida, explicou o Dr. Brudno.
Esses efeitos colaterais estão associados a todas as terapias de células T do CAR atualmente disponíveis – duas aprovadas pela FDA e outra com aprovação pendente da FDA – observou o Dr. Maloney. Nos últimos anos, as taxas de toxicidade neurológica grave variam de 5% a 50%.
Outros estudos clínicos estão testando terapias com células T CAR que também foram reprojetadas para serem mais seguras, observou o Dr. Maloney. O novo estudo do NCI identifica aspectos do design de células T do CAR que não eram conhecidos por afetar a toxicidade neurológica, disse ele.
“Mas como você traduz isso em um novo produto comercial ou em um produto comercial de atualização é uma questão totalmente diferente”, disse ele. A fabricação de uma terapia com células T CAR para cada paciente individual é um processo complexo e caro que só pode ser feito em instalações altamente especializadas.
Por enquanto, a equipe do NCI, liderada por James Kochenderfer, MD, está focada na realização de ensaios clínicos de diferentes terapias de células T CAR para pessoas com outro tipo de sangue câncer, mieloma múltiplo.