9.9 Uma introdução à síntese orgânica

O estudo da química orgânica expõe o aluno a uma ampla gama de reações inter-relacionadas. Alcenos, por exemplo, podem ser convertidos em alcanos, álcoois, halogenetos de alquila, epóxidos, glicóis e boranos estruturalmente semelhantes; clivados em aldeídos, cetonas e ácidos carboxílicos menores; e aumentados por carbocátions e adições de radicais, bem como cicloadições. Todos esses produtos podem ser transformados subsequentemente em uma série de novos compostos que incorporam uma ampla variedade de grupos funcionais e, portanto, aberto a uma elaboração ainda Consequentemente, a concepção lógica de uma síntese de várias etapas para a construção de um composto designado a partir de um material de partida especificado torna-se um dos problemas mais desafiadores que podem ser colocados.

Uma sequência de uma ou duas etapas de reações simples é não é tão difícil de deduzir. Se, por exemplo, alguém é solicitado a preparar meso-3,4-hexanodiol a partir de 3-hexino, a maioria dos alunos percebe que será necessário reduzir o alcino a cis ou trans-3-hexeno antes de iniciar a formação de glicol. A hidroxilação de permanaganato ou tetróxido de ósmio de cis-3-hexeno formaria o meso isômero desejado. Do trans-3-hexeno seria necessário primeiro epoxidar o alceno com um perácido, seguido pela abertura do anel com íon hidróxido. Este exemplo ilustra uma característica comum na síntese: freqüentemente há mais de um procedimento eficaz que leva ao produto desejado.

Sínteses mais longas em várias etapas requerem análise e reflexão cuidadosas, já que muitas opções precisam ser consideradas. Como um jogador de xadrez especialista avaliando os prós e contras de longo alcance de movimentos potenciais, o químico deve avaliar o sucesso potencial de vários caminhos de reação possíveis, focando no escopo e nas limitações que restringem cada uma das reações individuais sendo empregadas. Essa pode ser uma tarefa difícil, cuja habilidade é adquirida com a experiência e, muitas vezes, por tentativa e erro.

Os três exemplos mostrados a seguir são ilustrativos. O primeiro é um problema simples de conversão de grupo funcional, que pode inicialmente parecer difícil. Muitas vezes, é útil trabalhar esses problemas de trás para frente, começando pelo produto. Neste caso, deve ser evidente que o ciclohexanol pode ser substituído por ciclohexanona, uma vez que esta poderia ser feita por uma simples oxidação. Além disso, uma vez que o ciclohexano (e alcanos em geral) é relativamente não reativo, a bromação (ou cloração) parece ser um primeiro passo óbvio. Neste ponto, somos tentados a converter o bromociclohexano em ciclohexanol por uma reação SN2 com o íon hidróxido. Esta reação seria, sem dúvida, acompanhada pela eliminação de E2, então seria mais limpo, embora um passo a mais, primeiro fazer ciclohexeno e depois hidratá-lo por qualquer um dos vários métodos (por exemplo, oximercuração e hidroboração), incluindo aquele mostrado clicando no diagrama

Resposta

Soluções plausíveis para o segundo e terceiro problemas também aparecerão acima neste ponto. No problema 2, o produto desejado tem sete átomos de carbono e o material de partida tem quatro. Claramente, dois intermediários derivados do composto de partida devem ser unidos, e um carbono deve ser perdido, antes ou depois que essa ligação ocorrer. A função álcool 3º no produto sugere a formação por uma adição de Grignard a uma cetona, e o isobuteno parece ser um bom precursor para cada um desses reagentes, como mostrado. O reagente e os compostos do produto no terceiro problema são isômeros, mas algum tipo de quebra de ligação e seqüência de formação de ligação é claramente necessária para que essa mudança estrutural ocorra. Um procedimento possível é mostrado acima. O rearranjo catalisado por ácido do óxido de ciclohexeno, seguido por redução, também pode servir.

A abordagem útil de trabalhar sínteses começando da molécula alvo e retrocedendo para materiais de partida mais simples foi formalizada pelo Prof. E. J. Corey (Harvard) e denominada análise retrosintética. Neste procedimento, a molécula alvo é transformada progressivamente em estruturas mais simples, desconectando ligações carbono-carbono selecionadas. Essas desconexões repousam em transformações, que são o reverso de construções sintéticas plausíveis. Cada estrutura mais simples, assim gerada, torna-se o ponto de partida para outras desconexões, levando a um conjunto ramificado de intermediários inter-relacionados. Uma transformação retrosintética é representada pelo símbolo = >, conforme mostrado abaixo para os exemplos anteriores 2 & 3. Assim que uma análise completa for realizada , a síntese desejada pode ser realizada pela aplicação das reações subjacentes às transformações.

O diagrama acima não fornece um conjunto completo de transformações para esses alvos compostos. Quando um material de partida é especificado, como nos problemas acima, as vias propostas devem refletir essa restrição. Assim, as opções de éster de 4-metil-2-pentanona e 3-metilbutirato no exemplo 2, embora inteiramente razoáveis, não se encaixam bem com um início de terc-butanol. Da mesma forma, um intermediário de ciclopentil pode fornecer uma rota excelente para o produto no exemplo 3, mas não atende às condições especificadas do problema.

A análise retrossintética é especialmente útil quando se considera moléculas relativamente complexas sem restrições de material de partida. Se for conduzido sem preconceito, às vezes aparecem possibilidades incomuns e intrigantes. Infelizmente, a complexidade molecular (composta de tamanho, funcionalidade, incorporação de heteroátomo, conectividade cíclica e estereoisomeria) geralmente leva a árvores de transformação muito grandes e amplamente ramificadas. A análise assistida por computador tem se mostrado útil, mas no final os instintos e a experiência do químico desempenham um papel crítico para chegar a um plano sintético bem-sucedido. Alguns exemplos relativamente simples, a maioria com restrições de material inicial, são fornecidos abaixo.