Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii
Objawy kliniczne i wyniki badań neuroobrazowych u pacjentów z zespołem odwracalnej tylnej leukoencefalopatii są na tyle spójne, że jednostka ta powinna być łatwo rozpoznawalna. Jego przyczyny są różne, ale częstymi czynnikami wywołującymi są ostre podwyższenie ciśnienia krwi, dekompensacja czynności nerek, zatrzymanie płynów i leczenie lekami immunosupresyjnymi.
Wyniki kliniczne
Najczęstsze objawy kliniczne i przedmiotowe to ból głowy, zmieniona czujność i zachowanie, od senności do otępienia, drgawki, wymioty, zaburzenia psychiczne, w tym splątanie i zmniejszona spontaniczność i mowa, a także zaburzenia percepcji wzrokowej. Początek jest zwykle podostry, ale może być zwiastunem napadu. Napady są częste na początku objawów neurologicznych, ale mogą również wystąpić później. Napady mogą rozpoczynać się ogniskowo, ale zwykle ulegają uogólnieniu. Napady wielokrotne są częstsze niż pojedyncze. Większość pacjentów zmienia czujność i aktywność. Letarg i senność to często pierwsze zauważane objawy. Chwilowy niepokój i pobudzenie mogą przeplatać się z letargiem. Może rozwinąć się otępienie i szczera śpiączka, ale zwykle pacjenci pozostają wrażliwi na bodźce. Funkcje umysłowe są spowolnione, a pacjenci często są zdezorientowani; spontaniczność jest zmniejszona, a reakcje spowolnione. Pamięć i zdolność koncentracji są upośledzone, chociaż ciężka amnezja jest rzadkością. Nieprawidłowości w percepcji wzrokowej są prawie zawsze wykrywalne. Pacjenci często zgłaszają niewyraźne widzenie. Może wystąpić hemianopia, zaniedbanie wzroku i szczera ślepota korowa. Niektórzy pacjenci niewidomi korowo nie zdają sobie sprawy, że nie widzą (zespół Antona). Odruchy ścięgien są często energiczne, a niektórzy pacjenci mają osłabienie i brak koordynacji kończyn.
Nieprawidłowości w neuroobrazowaniu
Najczęstszą nieprawidłowością w neuroobrazowaniu u opisywanych przez nas pacjentów, podobnie jak w poprzednich doniesieniach, 2,7,16 był obrzęk dotyczący istoty białej w tylnych częściach półkul mózgowych, zwłaszcza obustronnie w okolicach ciemieniowo-potylicznych. zwykle oszczędza się struktury płata potylicznego kalkaryny i ratownika medycznego, co odróżnia odwracalną leukoencefalopatię tylną od obustronnego zawału tętnicy tylno-mózgowej. Jednoczesny obustronny zawał obszaru tętnicy tylnej i tętnicy tętnicy, ale z zatorowością „górnej części podstawy”, obszary kalkarynowe są niezmiennie zajęte i często towarzyszą im zawały wzgórza i śródmózgowia.31 Involvem donoszono również o dodatkowych obszarach mózgu u pacjentów z zespołem odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, takich jak pień mózgu, móżdżek (ryc. 1B), zwoje podstawy i płaty czołowe. 4,11,17
Chociaż nieprawidłowości u naszych pacjentów były zwykle symetryczne, stopień zajęcia i objawy kliniczne często były asymetryczne. Istota szara występowała u czterech pacjentów, co opisano również w innych seriach.2,10,13 U wszystkich 12 pacjentów, u których wykonano pierwsze badanie obrazowe, było TK, radiologiczne rozpoznanie choroby istoty białej było widoczne na skanie. Chociaż rezonans magnetyczny dał obraz o wyższej rozdzielczości, nie był konieczny do rozpoznania odwracalnej tylnej leukoencefalopatii. Jedyną zaletą MRI była możliwość wykazania niewielkich, ogniskowych nieprawidłowości wykraczających poza granice rozdzielczości TK. Wzmocnienie sygnału wystąpiło u dwóch pacjentów i prawdopodobnie można je wyjaśnić przerwaniem bariery krew-mózg.4 U wszystkich pacjentów, u których wykonano kontrolne badanie TK lub MRI, nastąpiła poprawa lub ustąpienie nieprawidłowości istoty białej, co sugeruje raczej przemijający obrzęk. niż zawał.5
Przyczyny i mechanizmy
Encefalopatia nadciśnieniowa jest przyczyną tego zespołu, który został najdokładniej zbadany zarówno klinicznie, jak i eksperymentalnie. Nagłe wzrosty ogólnoustrojowego ciśnienia krwi przekraczają możliwości autoregulacyjne układu naczyniowego mózgu. Obszary rozszerzenia i zwężenia naczyń rozwijają się, zwłaszcza w tętniczych strefach granicznych, i dochodzi do rozpadu bariery krew-mózg z ogniskowym przesiąknięciem płynu i krwotokami wybroczynowymi. 32-35 Byrom wykazał, że u szczurów, u których wystąpiło nagłe nadciśnienie, objawy te znikały w ciągu kilka godzin po ustąpieniu nadciśnienia, co sugeruje, że główną przyczyną były raczej czynnościowe zmiany naczyniowe i obrzęk niż zawał.36 Pacjenci z encefalopatią nadciśnieniową mają te same objawy kliniczne, co ci z zespołem odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, a także szybko ustępują klinicznie i nieprawidłowości w obrazowaniu przy obniżonym ciśnieniu krwi.
Większość autorytetów uważa, że encefalopatia nadciśnieniowa i rzucawka mają podobne mechanizmy patofizjologiczne.37-39 U badanych przez nas pacjentek zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii wystąpił w okresie połogu, a nie w czasie ciąży. Nagromadzenie płynu często obserwowane w tym okresie mogło uwydatnić tendencję do rozwoju obrzęku mózgu, tak jak ma to miejsce u pacjentów z dekompensacją nerek. Wyniki badań obrazowych i cechy kliniczne rzucawki poporodowej są identyczne jak w przypadku encefalopatii nadciśnieniowej. Proces patologiczny charakteryzuje się również obrzękiem mózgu i krwotokami wybroczynowymi, zwłaszcza w płatach ciemieniowo-potylicznych i potylicznych. Mikroskopowo te wybroczyny są krwotokami pierścieniowymi wokół naczyń włosowatych i przedwłóknistych, które są zatykane przez materiał fibrynoidowy39. Przypuszcza się, że reaktywność naczyniowa wynika ze zwiększonej wrażliwości na normalnie krążące środki uciskowe, niedoboru prostaglandyn rozszerzających naczynia oraz dysfunkcji komórek śródbłonka. Wszystkie te nieprawidłowości odnotowano w rzucawce.39,40 Niektóre z tych zmian poprzedziły objawy kliniczne u naszych pacjentów. Dysfunkcja śródbłonka może powodować głęboki skurcz naczyń i zmniejszoną perfuzję narządów, aktywację kaskady krzepnięcia i utratę płynu z przedziału wewnątrznaczyniowego.40
Mniej jasny jest mechanizm, dzięki któremu terapia immunosupresyjna może powodować odwracalną tylną leukoencefalopatię. Hipocholesterolemia, hipomagnezemia, leczenie dużymi dawkami metyloprednizolonu, przeciążenie glinem i stężenia leków powyżej zakresu terapeutycznego to niektóre czynniki, które uważa się za wyjaśniające neurotoksyczność cyklosporyny.14-16,18-20 Zgłaszano jednak niepożądane zdarzenia neurologiczne u pacjentów z terapeutyczne stężenia cyklosporyny w surowicy i żadnego z tych czynników ryzyka.15 U wszystkich naszych pacjentów, z wyjątkiem jednego, przyjmujących cyklosporynę, stężenia leku mieściły się w zakresie terapeutycznym. Nie ustalono bezpośredniego wpływu cyklosporyny na ośrodkowy układ nerwowy; jednak identyfikacja cyklosporyny i jej metabolitów oraz takrolimusu w płynie mózgowo-rdzeniowym pobranych od biorców wątroby i pacjenta z zespołem Behçeta sugeruje zaburzenie bariery krew-mózg21,23,41 Sloane i wsp.42 stwierdzili nieprawidłowości bariery krew-mózg w czasie sekcji zwłok u dwóch biorców szpiku kostnego z neurotoksycznością cyklosporyną. Inni sugerują, że toksyczność cyklosporyny występuje tylko u pacjentów, u których bariera krew-mózg została wcześniej naruszona. Hipoteza ta opiera się na obserwacji, że przeszczep wątroby biorcy, którzy mają więcej epizodów encefalopatii przed przeszczepem, są najbardziej podatni na toksyczne działanie cyklosporyny i takrolimusu21,24,43,44 Tollemar i wsp.43 stwierdzili toksyczność cyklosporyny tylko u pacjentów z wcześniejszym uszkodzeniem bariery krew-mózg z powodu na infekcję, być może z powodu ekspozycji mózgu na cyklosporynę.
Nie jest znany bezpośredni wpływ tych leków na śródbłonek, ale cyklosporyna losporyna może powodować waskulopatię45-51 i ma bezpośredni toksyczny wpływ na komórki śródbłonka naczyniowego. 52-54 Cyklosporyna powoduje również uwalnianie endoteliny, prostacykliny i tromboksanu A2 przez komórki śródbłonka poprzez bezpośrednie działanie cytotoksyczne. silnie zwężający naczynia krwionośne, w encefalopatii nadciśnieniowej jest obecnie badana.39 Zwiększenie stężenia tromboksanu i prostacykliny może powodować powstawanie mikrozakrzepów i zespołu przypominającego zespół hemolityczno-mocznicowy, który obserwowano u biorców przeszczepów leczonych cyklosporyną.45,51,56,57 Leki immunosupresyjne mogą uszkadzają barierę krew-mózg na różne sposoby: bezpośredni toksyczny wpływ na śródbłonek naczyniowy; zwężenie naczyń spowodowane wytwarzaniem endoteliny, z wynikami podobnymi do rzucawki; i mikromboza, podobnie jak w zespole hemolityczno-mocznicowym.
Nadciśnienie i nefrotoksyczność często towarzyszą objawom ze strony ośrodkowego układu nerwowego związanego z cyklosporyną.18,58 Czterech pacjentów w naszym badaniu, którzy przyjmowali cyklosporynę, miało podwyższone ciśnienie krwi i niepowodzenie przed wystąpieniem objawów neurologicznych. Oba czynniki mogą mieć związek z rozwojem objawów neurologicznych w naszej serii. Uważamy, że nadciśnienie związane z przeciążeniem płynami u pacjentów ze zmienioną barierą krew-mózg najlepiej wyjaśnia ostre, odwracalne zmiany w istocie białej, które charakteryzują ten zespół.
Mechanizm neurotoksyczności takrolimusu jest prawdopodobnie podobny do mechanizmu cyklosporyna.23,26,59 Jedynym czynnikiem ryzyka wykrytym wśród trzech pacjentów otrzymujących takrolimus był wysoki poziom leku u jednego pacjenta.Mechanizm zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii u pacjenta otrzymującego interferon alfa jest nieznany; rozwój nadciśnienia tętniczego przed zdarzeniem neurologicznym, a także poprawa neurologiczna po odstawieniu leku sugerują mechanizm podobny do tego, który występuje w przypadku pozostałych dwóch leków immunosupresyjnych. Z naszego doświadczenia wynika, że obrzęk kończyn i objawy neurologiczne podobne do objawów zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii występują u pacjentów leczonych interleukinami z powodu raka, ale badania neuroobrazowe nie były dostępne w tych przypadkach.
Inne schorzenia może również czasami powodować zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii. U dwóch pacjentów z ostrą przerywaną porfirią odnotowano ślepotę korową i drgawki oraz odwracalne, głównie tylne nieprawidłowości w istocie białej w obrazowaniu.60
Przyczyna zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii jest wieloczynnikowa. Zespół ten należy szybko rozpoznać, ponieważ jest odwracalny i łatwy do wyleczenia poprzez kontrolowanie ciśnienia krwi i odstawienie nieprawidłowego leku immunosupresyjnego lub zmniejszenie dawki. Mechanizm zespołu to prawdopodobnie zespół wycieku naczyń włosowatych mózgu związany z nadciśnieniem, zatrzymaniem płynów i prawdopodobnie cytotoksycznym działaniem leków immunosupresyjnych na śródbłonek naczyniowy.