Wzór przewidujący skorygowany poziom wapnia u pacjentów poddawanych hemodializie

Streszczenie

Wprowadzenie. Konwencjonalny wzór na korektę wapnia (skorygowany całkowity wapń (mmol / l) = TCa (mmol / l) + 0,02) jest szeroko stosowany do szacowania stężenia wapnia w surowicy u pacjentów poddawanych hemodializie (HD), pomimo faktu, że nie został wyprowadzony ani zatwierdzony w populacji HD. Opracowano nową formułę i zweryfikowano ją pod kątem skorygowanego stężenia wapnia w surowicy u pacjentów z HD.

Metody. Całkowity wapń (TCa), zjonizowany wapń (iCa 2+), magnez, fosforan, albumina i wodorowęglan zebrano od 60 pacjentów z HD w celu uzyskania wzoru. Następnie zbadano zbiór walidacyjny 237 stabilnych pacjentów z HD i na podstawie iCa 2+ sklasyfikowano je jako hiper-, hipo- i normokalcemię. Zgodność nowej formuły została obliczona przy użyciu iCa 2+ jako złotego standardu przy użyciu współczynnika korelacji wewnątrzklasowej (ICC). Porównano to z umową między iCa 2+ a następującymi: nieskorygowanym całkowitym wapniem w surowicy (TCa), konwencjonalną formułą korygującą, formułą Orrella i formułą Clase.

Wyniki. Stosując wielokrotną regresję liniową otrzymano następujący wzór: skorygowany wapń całkowity (mmol / l) = TCa (mmol / l) + 0,01. Nowa formuła była bardziej zgodna w porównaniu ze wszystkimi innymi formułami. Zaobserwowano statystycznie istotną większą zgodność między nową formułą a iCa 2+ w porównaniu z formułą konwencjonalną (P < 0,01). Jednak nowa formuła nie przewyższała znacząco formuły Orrella, formuły Clase czy wapnia całkowitego.

Wnioski. Zastosowanie naszej prostej nowej formuły powinno umożliwić bardziej właściwe podejmowanie decyzji w porównaniu z formułą konwencjonalną w wysoce złożonej populacji HD.

Wprowadzenie

Regulacja poziomu wapnia i homeostaza są ważne w postępowaniu klinicznym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie (HD). Zarówno hiper-, jak i hipokalcemia zostały zidentyfikowane jako niezależne czynniki prognostyczne śmiertelności u pacjentów z HD. Jednak pomiar poziomu wapnia w surowicy nie jest tak łatwy, jak mogłoby się początkowo wydawać; podczas gdy można zmierzyć całkowity wapń w surowicy (TCa), biologicznie aktywna jest frakcja zjonizowana, która nie jest związana z białkami. Wapń zjonizowany (iCa 2+) nie jest łatwy ani rutynowy we wszystkich laboratoriach. W związku z tym wyprowadzono szereg wzorów w celu oszacowania ICa 2+ lub „skorygowanego” całkowitego wapnia (TCa corr) z TCa.

Wytyczne praktyki klinicznej sugerują, że skorygowany poziom wapnia należy kierować w dolnym zakresie normy u pacjentów z HD. Wytyczne niestety nie podają, które równanie korygujące wapń należy zastosować.

Społeczność medyczna przyjęła formułę korekty wapnia opartą na artykule opublikowanym w British Medical Journal przez anonimowego autora w 1977 roku. Ten wzór korygujący, TCa corr = TCa (mmol / l) + 0,02, był prostym uproszczeniem łączącym siedem poprzednich publikacji, chociaż często jest błędnie przypisywany Payne i in. . Formuła ta znalazła wszechobecne zastosowanie w opiece zdrowotnej i jest powtarzana w licznych podręcznikach i czasopismach medycznych. Warto zauważyć, że oryginalne badanie Paynea wykluczało pacjentów z oddziału nefrologii. Wielu autorów wykazało słabe działanie formuły Payne i innych formuł korygujących, szczególnie stosowanych u pacjentów z HD, w porównaniu ze złotym standardem iCa 2+. , konwencjonalny wzór jest nadal szeroko stosowany do szacowania ekspozycji na wapń u pacjentów HD. Opracowanie prostego i dokładnego oszacowania skorygowanego stężenia wapnia w surowicy w tej populacji pacjentów było wysoce pożądane.

Celem tego badania było: w związku z tym miało wyprowadzić, a następnie zweryfikować nowy i prosty wzór do oszacowania skorygowanej TCa u pacjentów z HD. Złoty standard iCa +2 został porównany z naszą nową formułą, a także z konwencjonalną formułą korekcyjną, nieskorygowaną formułą TCa, formułą Orrella i Formuła klasy. Postawiliśmy hipotezę, że nasza nowa formuła będzie skuteczniejsza od formuły konwencjonalnej.

Tematy i metody

Ten eksperyment został podzielony na dwie części następujące Wing zaproponował wytyczne dotyczące opracowania reguł prognozowania klinicznego. Pierwszym było wyprowadzenie nowego wzoru na skorygowany poziom wapnia w surowicy, a drugim walidacja nowego wzoru w niezależnym zbiorze danych.

Pacjenci i analiza próbek

Próbki krwi pobrano od 297 pacjentów ambulatoryjnych z przewlekłą stabilną HD w trzech szpitalach trzeciego stopnia. Zestaw derywacyjny obejmował 60 pacjentów z London Health Sciences Centre, University Campus, Londyn, Kanada. Zestaw do walidacji obejmował 237 pacjentów z St. Josephs Health Centre i London Health Sciences Centre, Westminster Campus, Londyn, Kanada.Próbki pobierano przed dializą w dniach rutynowych comiesięcznych testów biochemicznych. Arterializowaną krew żylną pobierano bez opaski uciskowej z przetoki lub przeszczepu pacjenta. Jeśli pacjent miał tunelowany cewnik z wypełnieniem heparyną, początkową próbkę krwi równą lub większą niż objętość cewnika odrzucano, aby uniknąć zanieczyszczenia. Wszystko krew pobierano do probówek z heparyną litową, osocze używano do pomiarów sodu, potasu, fosforanów, magnezu, albuminy i TCa, a krew pełną do oznaczania iCa 2+, pH i całkowitego CO 2 (HCO −3). Próbki do iCa 2+ były transportowane w warunkach beztlenowych i na lodzie, jeśli nie miały być badane w ciągu 20 min. iCa 2+ mierzono metodą elektrody jonoselektywnej. Cytowany laboratoryjny zakres odniesienia dla iCa 2+ wynosi 1,09–1,30 mmol / L, a Współczynnik zmienności między dniami (CV) wahał się od 1,1 do 3,3%. Test wiązania barwnika purpury bromkrezolowej (BCP) przeprowadzono na świeżym osoczu w celu pomiaru albuminy. Zarówno całkowity wapń, jak i albuminy mierzono za pomocą analizatora LX20 Beckman Coulter. l aboratoryjny zakres referencyjny dla albuminy wynosi 35–50 g / l, CV między dniem wynosi 1,4–1,7%, a dla TCa 2,12–2,62 mmol / l, a CV między dniem wynosi 1,21–1,29%.

Analiza statystyczna

Używając zestawu derywacji (n = 60), przeprowadzono stopniową wielokrotną regresję liniową z eliminacją wsteczną, aby określić wpływ potencjalnych zmiennych objaśniających TCa, albumina, fosforan, magnez i wodorowęglan na iCa 2+. Dla uproszczenia przyjęliśmy, że wartość współczynnika TCa była równa dwukrotności wartości iCa 2+, którą rozważali inni. Zatem zmienną zależną było (2 × iCa 2+). Pacjenci zostali sklasyfikowani jako hiper-, hipo- i normokalcemiczni na podstawie zakresu referencyjnego iCa 2+.

Jako lekarze bardziej interesuje nas stopień, w jakim pacjent odbiega od normy, niż to, czy miara prawidłowo dzieli pacjenta na normalnego lub nienormalnego. Tak więc, aby ocenić zgodność między złotym standardem a różnymi formułami, zastosowaliśmy metodologię Clase i in. . Aby bezpośrednio porównać iCa 2+ z wartościami opartymi na wzorze, musieliśmy najpierw znormalizować dane. W tym celu założyliśmy najpierw, że prawidłowe zakresy (iCa 2+: 1,09–1,30 mmol / l; TCa: 2,12– 2,62 mmol / l) reprezentują odpowiedni 95% przedział ufności. Każda miara została następnie przekształcona w z-wynik zCa = (zmierzony Ca – średnia) / SD. Następnie porównano wyniki z, aby ocenić, jak skrajna była każda miara w stosunku do średniej / normalnego zakresu. Następnie użyliśmy współczynnika korelacji wewnątrzklasowej (ICC), aby ocenić poziom zgodności między każdą z formuł a iCa 2+. ICC porównano zgodnie z metodologią opisaną przez Donnera i wsp. do testowania równości zależnych ICC. Przedstawiamy również dane dotyczące liczby pacjentów, którzy zostali błędnie sklasyfikowani dla każdej z testowanych formuł. Przedstawiamy podsumowanie zarówno fałszywie negatywnych, jak i fałszywie pozytywnych wyników dla każdej formuły przy użyciu iCa 2+ jako złotego standardu. Ta wartość jest następnie konwertowana na procent, aby uzyskać procent niezgodności (lub 100% – procent zgodności).

Wyniki

Wyprowadzenie

W oryginalnym modelu całkowity wapń, albumina, magnez i fosforany były istotnie powiązane ze zmienną zależną przy P < 0,05. Liczbowy udział fosforanów i magnezu w równaniu był niewielki i dla uproszczenia skonstruowano model wykluczający te dwie zmienne. Ostateczne równanie regresji wynosiło (2 × iCa 2+) = 0,18 + 1,038 (TCa) – 0,0093 (albumina) (patrz Tabela 1).

Walidacja

Średnie wartości i zakresy dla iCa 2+, TCa i albuminy u 237 osób wchodzących w skład zestawu walidacyjnego podsumowano w Tabeli 2. Punktowa prewalencja hiperkalcemii w zbiorze walidacyjnym, zdefiniowana jako iCa 2+ > 1,30 mmol / l, wynosiła 5,4%. Punktowa prewalencja hipokalcemii, zdefiniowana jako iCa 2+ < 1,09 mmol / l, wynosiła 27%.

ICC dla formuł w porównaniu z iCa 2+ przedstawiono w Tabeli 3. Wartość ICC była najwyższa w przypadku nowej formuły i wynosiła 0,689, a była dość słaba w przypadku formuły konwencjonalnej 0,480. Jednak formuła Orrella, formuła Clase i nieskorygowany całkowity wapń były przygotowane dość dobrze, z ICC odpowiednio 0,668, 0,642 i 0,642. Żaden inny estymator nie działał lepiej niż nowa formuła. Oceniając procent niezgodności, nowa formuła nadal przewyższała inne wzory, jak pokazano w tabeli 4.

Korelacja dla konwencjonalnej formuły z iCa 2+ była znacznie niższa niż w nowej formule (P < 0,01). Jednak nowa formuła nie przewyższała znacząco formuły Orrella, formuły Clase czy nieskorygowanego całkowitego wapnia.

Dyskusja

Od czasu pierwszego algorytmu McLeana i Hastingsa w 1935 roku, który przewidywał skorygowany iCa 2+ na podstawie całkowitego wapnia i białka, podjęto wiele formuł, próbując poprawić to oszacowanie. Odnotowano istotny związek między albuminą a wapniem w surowicy i dlatego w wielu preparatach dostosowano całkowity wapń do albuminy. Spośród różnych dotychczasowych formuł, najpowszechniej stosowana była surowa formuła modyfikacji TCa corr (mmol / l) = TCa (mmol / l) + 0,02. Nadal pojawia się w literaturze medycznej, w tym w dyscyplinie nefrologia, pomimo braku walidacji w populacjach z zaawansowaną chorobą nerek. Goransson i in. zasugerowali rezygnację z prawidłowych pomiarów Ca dla albuminy ze względu na jej słabą wydajność w porównaniu ze złotym standardem lub iCa 2+. Jednak dopóki wapń w iCa 2+ nie zostanie zmierzony bez znaczącego wpływu na zasoby, może to nie zostać powszechnie przyjęte.

Wyprowadziliśmy prosty wzór, TCa corr (mmol / l) = TCa (mmol / l) + 0,01, aby oszacować poziom wapnia u pacjentów HD, używając zestawu derywacji obejmującego 60 pacjentów HD. Następnie zweryfikowaliśmy naszą formułę na niezależnym zestawie 237 pacjentów HD i wykazaliśmy wyższość nad konwencjonalną formułą korekcyjną, a także sugestię zwiększonej wydajności w porównaniu z formułą Orrell, formułą Clase i nieskorygowaną TCa. Zgodność była największa między standardem złota a naszą nową formułą. Biorąc pod uwagę zróżnicowane zakresy normy dla iCa 2+ w różnych ośrodkach, przeprowadziliśmy analizę wrażliwości z alternatywnym zakresem odniesienia dla iCa 2+ (1,15–1,35 mmol / l). Nowa formuła nadal przewyższała wszystkie inne formuły. W rzeczywistości przy tym zakresie odniesienia stwierdzono, że ma on znacznie większą zgodność ze złotym standardem niż formuła konwencjonalna, a także formuła Clase.

Wybraliśmy iCa 2+ jako złoty standard, a nie iCa 2+ z korekcją pH. Duża część najnowszej literatury na ten temat sugeruje, że u pacjentów dializowanych występuje znaczny stopień kwasicy metabolicznej. Zatem korekta pod kątem pH spowoduje zaniżenie rzeczywistych stężeń iCa 2+.

W odniesieniu do populacji HD, zastosowanie istniejących wzorów korekcji staje się coraz bardziej kwestionowane. Ta populacja jest wyjątkowa, ponieważ pacjenci często mają hipoalbuminemię i podlegają zmienionej homeostazie wapnia. Clase i in. dokonali przeglądu skuteczności różnych strategii korekcji u pacjentów z HD. Spośród czterech zbadanych wzorów tylko wzór Orrella zapewnił lepsze przewidywanie iCa 2+ niż nieskorygowany TCa. Dwie z formuł, w tym oryginalna nieuproszczona formuła Paynea, konsekwentnie zawyżały iCa 2+, podczas gdy formuła Orrella i wsp. miał tendencję do przeszacowywania iCa 2+ przy niskich poziomach albuminy i niedoszacowywania iCa 2+ przy wysokich poziomach albuminy. Nasza nowatorska formuła przewyższała konwencjonalną formułę korekcyjną, nieskorygowaną formułę TCa, a także formuły Orrell i Clase.

Warto zauważyć, że podobnie jak w naszym badaniu, inne badania wykazały, że nieskorygowana TCa dobrze zgadza się z iCa 2+. Recenzja Ladensona i wsp. Wśród wielu pacjentów stwierdzono, że spośród 13 opublikowanych receptur korygujących TCa pod kątem białka, albuminy i pH żaden, w tym oryginalna formuła Payne, nie działał lepiej niż sam nieskorygowany TCa. Nasze badanie, a także Clase i wsp. , stwierdził, że nieskorygowana całkowita surowica jest zgodna z iCa 2+ w stopniu podobnym do innych formuł korygujących. Stawia to w wątpliwość potrzebę skorygowania w ogóle albuminy. W szczególności biorąc pod uwagę, że ICC dla nieskorygowanej całkowitej surowicy nie różni się znacząco od najlepszych formuł.

Różne stopnie hipoalbuminemii w populacji HD mogą przyczyniać się do niedokładności poprzednich wzorów korygujących. W rzeczywistości Payne i inni zasugerowali, że ich formuły mogą być niewiarygodne w stanach niskiego stężenia albuminy, takich jak zespół nerczycowy lub przy skrajnych poziomach wapnia. Istnieje odwrotna zależność między ilością wapnia związanego z białkami niealbuminowymi a poziomem albuminy w surowicy. Konkretnie, w miarę spadku poziomu albuminy występuje większa proporcja wapnia związanego z białkami niewiążącymi albumin. Formuły otrzymane od pacjentów w wąskim zakresie poziomów albuminy prawdopodobnie przeszacowałyby korektę dla niskiego poziomu albuminy, nie uwzględniając tego zwiększonego powinowactwa wapnia do białek innych niż albuminy. Stąd te wzory będą miały tendencję do przeszacowywania poziomu wapnia w stanach hipoalbuminemicznych, takich jak niewydolność nerek.

Nasz wzór zapewnia również przewagę metodologiczną w stosunku do poprzednich wzorów, ponieważ barwienie BCP było stosowane do pomiaru albuminy w porównaniu z zielenią bromokrezolową (BCG). Zgłaszane trudności związane ze stosowaniem BCG obejmują niespecyficzne wiązanie z globulinami i fałszywie podwyższone poziomy albuminy w próbkach surowicy zawierających heparynę lub fibrynogen.Ponadto kilka badań wykazało trudności w oznaczaniu albuminy za pomocą BCP w określonych sytuacjach klinicznych. Jednak dwa duże badania z udziałem pacjentów HD, w których porównywano pomiary albuminy za pomocą BCP i BCG ze złotymi standardami nefelometrii i immunoturbidymetrii, wykazały lepszą korelację BCP z odpowiednimi złotymi standardami. Carfey i in. wykazali, że stosowanie BCG powodowało systematyczne przeszacowanie albumin u pacjentów z HD, z największymi rozbieżnościami obserwowanymi u pacjentów z HD z hipoalbuminemią. Jako możliwe wyjaśnienie błędu zasugerowano zwiększone niespecyficzne wiązanie innych białek z BCG u pacjentów z mocznicą. Clase i in. zasugerowali formułę korekcyjną opartą na 50 stabilnych pacjentach HD. Badacze ci użyli BCG do pomiaru albuminy, co może wyjaśniać gorsze wyniki w naszym zbiorze walidacyjnym.

Wniosek

Wzór korygujący dla stężenia wapnia w surowicy corr TCa (mmol / l) = TCa (mmol / l) + 0,02, który jest obecnie w powszechnym użyciu, jest bardzo słabo zgodny z złoty standard iCa 2+ u pacjentów z HD. Żadna z obecnie dostępnych formuł nie została wyprowadzona, a następnie zweryfikowana w populacji HD. Nasza nowatorska formuła TCa corr (mmol / l) = TCa (mmol / l) + 0,01, niezależnie wyprowadzona i zweryfikowana u pacjentów HD w celu korekcji stężenia albuminy w surowicy, daje znacznie lepszą zgodność z iCa 2+ w porównaniu z konwencjonalnym formuła. Chociaż nie znacząco, nasza formuła działa lepiej niż formuła Orrella, formuła Clase, a także nieskorygowana TCa. Zalecamy zaniechanie stosowania konwencjonalnej formuły korekcyjnej u pacjentów z HD i sugerujemy, że użycie naszej nowej i prostej formuły korekcji wapnia umożliwi bardziej właściwe podejmowanie decyzji w tej bardzo złożonej populacji.

Chcielibyśmy podziękować redaktorom, recenzentom, dr Amitowi X Gargowi i dr G Y Zou, za ich przydatne rady i opinie na temat manuskryptu.

Oświadczenie o konflikcie interesów. Nikt nie zadeklarował.