Terapie anty-TNF-α: wszystkie są takie same (prawda?)

Rozwój terapii czynnikiem martwicy nowotworu α (TNF-α) był kamieniem milowym w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) i okazał się równie ważny w innych stanach zapalnych. Wyraźnie wykazano, że trzy obecnie licencjonowane biologiczne leki anty-TNF-α, etanercept, infliksymab i adalimumab, hamują aktywność choroby w RZS. Wszystkie celują w tę samą cząsteczkę – ale czy naprawdę są one po prostu bardziej takie same i czy wszystkie trzy są potrzebne? Wraz ze wzrostem zainteresowania terapią anty-TNF-α na całym świecie, pytania te są coraz częściej zadawane. Jednak staje się również jasne, że leki te mają istotne różnice, zarówno in vitro, jak i klinicznie. Zrozumienie tych różnic jest oczywiście ważne dla kliniki, ale równie ważne jest uznanie, że leki te zapewniają nowe narzędzia do badania patogenezy RZS i innych chorób zapalnych oraz informują o rozwoju nowszych generacji leków przeciwzapalnych.

Dwie główne strategie stosowane do neutralizacji TNF-α w obecnych biologicznych substancjach obejmują monoklonalne przeciwciało IgG lub rozpuszczalny receptor TNF-α. Infliksymab jest humanizowanym mysim przeciwciałem monoklonalnym, adalimumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, a etanercept jest konstruktem zawierającym dwa ludzkie receptory p75 TNF-α sprzężone z częścią Fc monoklonalnego ludzkiego przeciwciała. Te różnice strukturalne w dużym stopniu wyjaśniają wiele różnic między tymi lekami in vitro i in vivo. Testy wiązania z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie TNF-α ujawniły, że infliksymab wiąże zarówno monomeryczne (nieaktywne), jak i trimeryczne (aktywne) formy rozpuszczalnego TNF, podczas gdy etanercept z większym prawdopodobieństwem wiąże aktywną postać trimeryczną. Ponadto infliksymab tworzy stabilne kompleksy z rozpuszczalnym TNF-α, podczas gdy etanercept ma tendencję do tworzenia stosunkowo niestabilnych kompleksów, umożliwiając dysocjację TNF-α i możliwość tworzenia rezerwuaru wiązania TNF-α. Sam etanercept jest zdolny do wiązania i neutralizacji limfotoksyny (TNF-β).

Inną ważną konsekwencją różnic strukturalnych między tymi lekami jest fakt, że infliksymab i adalimumab (ale nie etanercept) wiążą dopełniacz, a zatem potrafi dokonać lizy komórek, które wyrażają TNF-α na swojej powierzchni. Ponieważ TNF-α jest początkowo eksprymowany na powierzchni komórki, zanim zostanie odcięty przez enzym konwertujący TNF-α, na podatność może być podatny szeroki zakres komórek, w tym limfocyty T. Rzeczywiście, wstępne doniesienia wydają się potwierdzać to in vivo, ze spadkiem bezwzględnej liczby limfocytów T CD4 + we krwi obwodowej (które wyrażają interferon γ i TNF-α) u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych infliksymabem i odwrotnym wzrostem w przypadku etanerceptu. Zaobserwowano również inne różnice immunologiczne między tymi środkami. Na przykład anergiczny fenotyp limfocytów T w RZS normalizuje się po leczeniu lekami anty-TNF-α in vitro, ale ex vivo zgłaszano to tylko u pacjentów przyjmujących etanercept.

Leki przeciw TNF-α są coraz częściej stosowane w innych chorobach zapalnych. To doświadczenie pokazało, że nie wszystkie z nich są skuteczne w każdych warunkach. Podczas gdy w RZS wszystkie trzy leki są wysoce skuteczne, w chorobie Leśniowskiego-Crohna i chorobie Behçeta istnieje wyraźna korzyść kliniczna ze stosowania infliksymabu, ale nie etanerceptu. I odwrotnie, w badaniach klinicznych dotyczących ciężkiej niewydolności serca infliksymab pogorszył stan, podczas gdy etanercept nie.

Przyczyny tych różnic są nieznane. Istnieje jednak kilka możliwych wyjaśnień. Wysokie stężenia leku wynikające tylko z dożylnego bolusa infliksymabu mogą być ważne w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Możliwe jest również, że leki te mają różne zdolności przenikania do ściany jelita. Jednak nie ma opublikowanych danych dotyczących tego problemu. Zdolność infliksymabu i adalimumabu (ale nie etanerceptu) do lizy komórek wyrażających powierzchniowy TNF-α może być ważna w hamowaniu odpowiedzi zapalnej leżącej u podstaw choroby Crohna. Tak czy inaczej, te fundamentalne różnice w skuteczności skłaniają do dalszych prac z wykorzystaniem tych środków jako narzędzi dostarczających kluczowych informacji na temat podstawowych mechanizmów patologicznych.

Terapie anty-TNF-α mają nieco inne profile skutków ubocznych. Wszystkie są, zgodnie z oczekiwaniami, związane ze wzrostem infekcji, która może być poważna. Jednak wydaje się, że pacjenci przyjmujący infliksymab są bardziej narażeni na zakażenie z powodu histoplazmozy, kokcydiomikozy lub reaktywacji gruźlicy (TB), chociaż jest to kwestionowane. Przypadki gruźlicy zgłaszano również we wczesnych badaniach adalimumabu, szczególnie przy dawkach większych niż te, które zostały następnie zarejestrowane, co sugeruje efekt odpowiedzi na dawkę.Przyczyny tego pozostają niejasne, ale możliwe jest, że ze względu na ich zdolność do wiązania dopełniacza, przeciwciała monoklonalne anty-TNF-α zakłócają tworzenie ziarniniaka w sposób korzystny w chorobie Leśniowskiego-Crohna, ale szkodliwy dla reaktywacji gruźlicy, podczas gdy etanercept nie ma żadnego z tych skutków. Potencjalne ryzyko reaktywacji zakażeń mykobakteriami jest szczególnym powodem do niepokoju w krajach rozwijających się, w których występuje znacznie większe obciążenie zakażeniami przewlekłymi.

Wybór metody leczenia biologiczne leczenie RZS może zależeć pragmatycznie od wielu czynników, w tym preferencji pacjenta, tolerancji metotreksatu i urządzeń do jednodniowych infuzji. Ponieważ bezpośrednie bezpośrednie porównanie nie jest prawdopodobne, trudno jest określić, czy jeden lek biologiczny działa lepiej niż inne w RZS. Wstępne badania próbowały rozwiązać ten problem. Na przykład szwedzkie badanie obserwacyjne wykazało niższy wskaźnik rezygnacji i większą skuteczność w odniesieniu do ACR 20 i 50 u pacjentów przyjmujących etanercept w porównaniu z infliksymabem. Jednak, podobnie jak w przypadku każdego badania obserwacyjnego, istnieje wiele zmiennych zakłócających i ważne jest, aby tego nie nadinterpretować. Podobnie, metaanalizy sugerują, że albo te trzy terapie anty-TNF-α są równie skuteczne w RZS, albo istnieją niewielkie korzyści na korzyść etanerceptu w porównaniu z infliksymabem lub adalimumabem. Jednak badania te zostały dotychczas opublikowane jedynie w formie abstrakcyjnej.

Anegdotyczne doświadczenia z wielu dużych ośrodków, w tym naszego, pokazały, że niektórzy pacjenci z RZS (i innymi zapalnymi chorobami autoimmunologicznymi) mogą reagować na jeden lek przeciwzapalny. -TNF-α, ale nie inny w sposób, który wydaje się być idiosynkratyczny. Te obserwacje są zarówno ważne, jak i intrygujące. Sugerują, że pacjenci, u których nie udało się zastosować jednego leku anty-TNF-α, nadal mogą odnieść korzyści z innego (chociaż rosnące doświadczenie sugeruje, że tylko mniejszość odniesie korzyści z takiej zmiany). Wśród wielu potencjalnych czynników, jednym z co najmniej pewnym potwierdzającym dowodem jest niedawny raport dotyczący pacjenta, który zareagował na etanercept po niepowodzeniu leczenia infliksymabem i u którego wykazano znaczną ekspresję limfotoksyny w biopsji maziówki. W tym przypadku zdolność etanerceptu, ale nie infliksymabu, do neutralizacji limfotoksyny jest przekonującym wyjaśnieniem.

Pojawienie się leków anty-TNF-α z pewnością było głównym postępem w leczeniu zapalenia stawów, zwiastując nowa era reumatologii. Leki te są skuteczne, ale nie ma również wątpliwości, że różnią się one na wiele istotnych sposobów – od struktury, przez farmakokinetykę, po właściwości kliniczne. Zrozumienie różnic między tymi lekami w laboratorium jest ważnym wyzwaniem na przyszłość, nie tylko w celu wyjaśnienia ich różnic w warunkach klinicznych, ale także w celu stymulowania nowych programów odkrywania i opracowywania leków, które mogą prowadzić do nowych generacji jeszcze skuteczniejszych terapii. .

RJM otrzymał sponsoring w celu uczestniczenia w spotkaniach i finansowaniu badań od szeregu firm farmaceutycznych i biotechnologicznych zaangażowanych w opracowywanie lub produkcję leków przeciwreumatycznych i / lub pełnił rolę doradczą dla takich firm. Pozostali autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów.