Stany Zjednoczone Agencja ds. Żywności i Leków

Ogłoszenie dotyczące bezpieczeństwa
Dodatkowe informacje dla pacjentów
Dodatkowe informacje dla pracowników służby zdrowia
Podsumowanie danych

Ogłoszenie dotyczące bezpieczeństwa

Amerykańska Agencja ds.Żywności i Leków (FDA) informuje opinię publiczną, że przewlekłe, wysokie dawki (400-800 mg / dobę) leku przeciwgrzybiczego Diflucan (flukonazol) mogą wiązać się z rzadkimi i wyraźnymi wadami wrodzonymi u niemowląt których matki były leczone lekiem w pierwszym trymestrze ciąży. Wydaje się, że ryzyko to nie jest związane z pojedynczą, małą dawką flukonazolu 150 mg w leczeniu zakażenia drożdżakowego pochwy (kandydoza).

Istnieje kilka opublikowanych opisów przypadków wad wrodzonych u niemowląt, których matki były leczone dużymi dawkami flukonazolu (400-800 mg / dobę) z powodu poważnych i zagrażających życiu zakażeń grzybiczych przez większość lub przez cały pierwszy trymestr (patrz Podsumowanie danych poniżej) .1-4 Cechy u tych niemowląt wymieniono w Tabeli 1.

Na podstawie tych informacji kategoria ciąży we wskazaniach flukonazolu (innych niż kandydoza pochwy) została zmieniona z kategorii C na kategorię D. Kategoria ciąży dla pojedynczej dawki flukonazolu 150 mg w leczeniu kandydozy pochwy nie zmieniła się i pozostaje kategorią C.

Kategoria ciąży D oznacza, że istnieją pozytywne dowody na istnienie ludzkiego płodu ryzyko oparte na danych dotyczących ludzi, ale potencjalne korzyści wynikające ze stosowania leku u kobiet w ciąży z poważnymi lub zagrażającymi życiu stanami mogą być akceptowalne pomimo ryzyka.

Pracownicy służby zdrowia powinni zdawać sobie sprawę z potencjalnych zagrożeń związanych z długotrwałym stosowaniem flukonazolu w dużych dawkach i doradzać pacjentom, czy lek jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku.

Dodatkowe informacje dla pacjentek

• Długotrwałe stosowanie dużej dawki (400-800 mg / dobę) flukonazolu w pierwszych trzech miesiącach ciąży (pierwszy trymestr) może być związane z rzadkimi i wyraźnymi wadami wrodzonymi u niemowląt.
• Pojedyncza dawka 150 mg flukonazolu do leczenia zakażenia drożdżakowego pochwy w czasie ciąży nie wydaje się być związana z wadami wrodzonymi.
• Pacjentki powinny powiadomić lekarza o zajściu w ciążę lub zajściu w ciążę podczas przyjmowania flukonazolu.
• Działania niepożądane flukonazolu należy zgłaszać do programu FDA MedWatch, korzystając z informacji podanych w sekcji „Skontaktuj się z nami ”u dołu strony.

Dodatkowe informacje dla pracowników służby zdrowia

• Kategoria ciąży dla pojedynczej dawki 150 mg flukonazolu w kandydozie pochwy to kategoria C na podstawie danych z badań na zwierzętach, które wykazały szkodliwy wpływ na płód. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań flukonazolu u kobiet w ciąży. Dostępne dane dotyczące ludzi nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych po pojedynczej dawce 150 mg dla matki.
• Kategoria ciąży w przypadku stosowania flukonazolu we wskazaniach innych niż kandydoza pochwy to obecnie kategoria D. Kilka opublikowanych opisów przypadków opisują rzadki wzór wyraźnych wad wrodzonych u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego na działanie dużej dawki flukonazolu matczynego (400-800 mg / dobę) przez większość lub cały pierwszy trymestr.
• Cechy obserwowane u tych niemowląt obejmują brachycefalia, nieprawidłowa twarz, nieprawidłowy rozwój czaszki, rozszczep podniebienia, wygięcie kości udowej, cienkie żebra i kości długie, artrogrypoza i wrodzone wady serca. Efekty te są podobne do tych obserwowanych w badaniach na zwierzętach.
• Jeśli flukonazol jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania flukonazolu, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
• Działania niepożądane związane z flukonazolem należy zgłaszać do programu FDA MedWatch, korzystając z informacji w polu „Skontaktuj się z nami” na dole tej strony.

Podsumowanie danych

Istnieje kilka opisów przypadków opublikowanych w literaturze medycznej, które opisują rzadkie i wyraźne wady wrodzone u niemowląt, których matki były leczone przewlekle dużymi dawkami (400-800 mg / dobę) flukonazolu z powodu zakażeń grzybiczych w pierwszym trymestrze ciąży .1-4 Cztery zgłoszenia dotyczyły matek stosujących przewlekłe duże dawki flukonazolu dożylnego w leczeniu kokcydioidalnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, a jedno zgłoszenie dotyczyło matki z dodatnim zakażeniem wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV), która otrzymywała przewlekle duże dawki flukonazolu doustnie z powodu kandydozy pochwy. Wszystkie przypadki związane ze stosowaniem dużych dawek flukonazolu miały pewne cechy wspólne z autosomalnym recesywnym zaburzeniem genetycznym znanym jako zespół Antley-Bixlera. Ta kombinacja wad wrodzonych występuje rzadko w populacji ogólnej i jest podobna do anomalii obserwowanych u zwierząt po ekspozycji na flukonazol w macicy.

Przewlekły flukonazol w dużych dawkach może działać teratogennie u ludzi w pierwszym trymestrze ciąża; jednak skala tego potencjalnego ryzyka teratogennego u ludzi jest nieznana. Pięć doniesień o odrębnych i rzadkich wadach wrodzonych po przewlekłej ekspozycji na flukonazol w dużych dawkach in utero sugeruje możliwy efekt progu lekowego dla embriopatii flukonazolu.

Dostępne dane w piśmiennictwie medycznym nie wskazują na związek między stosowaniem małych dawek flukonazolu doustnie w pierwszym trymestrze ciąży a wadami wrodzonymi.5-11 Kilka opublikowanych badań epidemiologicznych dotyczących narażenia in utero na niskie dawki dawki flukonazolu (większość pacjentów otrzymała pojedynczą dawkę doustną 150 mg) nie wykazywały spójnego wzoru anomalii wśród chorych niemowląt; jednak większość z tych badań była zbyt mała, aby dokładnie wykryć zwiększone ogólne ryzyko poważnych wad wrodzonych.7,9-11 Ponadto żadne z tych badań nie było wystarczająco duże, aby dokładnie wykryć zwiększone ryzyko rzadkiej lub unikalnej wady wrodzonej lub zespół.

Tabela 1.

1. Lopez-Rangel E, Van Allen MI. Prenatalna ekspozycja na flukonazol: rozpoznawalny fenotyp dysmorficzny. Wady wrodzone Res A Clin Mol Teratol. 2005; 73: 919-23.
2. Pursley TJ, Blomquist IK, Abraham J, Andersen HF, Bartley JA. Wady wrodzone wywołane flukonazolem u trojga niemowląt. Clin Infect Dis. 1996; 22: 336-40.
3. Lee BE, Feinberg M, Abraham JJ, Murthy AR. Wrodzone wady rozwojowe u dziecka urodzonego przez kobietę leczoną flukonazolem. Pediatr Infect Dis J. 1992; 11: 1062-4.
4. Aleck KA, Bartley DL. Zespół mnogich wad rozwojowych po zastosowaniu flukonazolu w ciąży: zgłoszenie dodatkowej pacjentki. Jestem J Med Genet. 1997; 72: 253-6.
5. Rubin P, Wilton L, Inman W. Flukonazol i ciąża: wyniki badania monitorowania zdarzeń na receptę. Int J Gynecol Obstet. 1992; 37 (Suppl): 25-7.
6. Inman W, Pearce G, Wilton L. Safety of fluconazole in the treatment of vaginal candidiasis. Badanie monitorujące zdarzenia na receptę, ze szczególnym uwzględnieniem wyniku ciąży. Eur J Clin Pharmacol. 1994; 46: 115-8.
7. Mastroiacovo P, Mazzone T, Botto LD, Serafini MA, Finardi A, Caramelli L, et al. Perspektywiczna ocena wyników ciąży po ekspozycji na flukonazol w pierwszym trymestrze ciąży. Am J Obstet Gynecol. 1996; 175: 1645-50.
8. Sanchez JM, Moya G. Fluconazole teratogenicity. Prenat Diagn. 1998; 18: 862-3.
9. Jick SS. Ciąża po ekspozycji matki na flukonazol. Farmakoterapia. 1999; 19: 221-2.
10. Sorensen HT, Nielsen GL, Olesen C, Larsen H, Steffensen FH, Schønheyder HC, et al. Ryzyko wad rozwojowych i innych następstw u dzieci narażonych na flukonazol w okresie życia płodowego. Br J Clin Pharmacol. 1999; 48: 234-8.
11. Nørgaard M, Pedersen L, Gislum M, Erichsen R, Søgaard KK, Schønheyder HC, et al. Stosowanie flukonazolu przez matkę i ryzyko wrodzonych wad rozwojowych: populacyjne badanie kohortowe w Danii. J Antimicrob Chemother. 2008; 62: 172-6.

Powiązane informacje

• Informacje o flukonazolu (sprzedawanym jako Diflucan)
• Podcast FDA Drug Safety dla Pracownicy służby zdrowia: długotrwałe stosowanie dużych dawek diflukanu (flukonazolu) w czasie ciąży może wiązać się z wadami wrodzonymi u niemowląt
• Comunicado de Seguridad de Medicamentos de la FDA: El uso prolongado de dosis altas de Diflucan (fluconazol) durante el embarazo podrĂa estar asociado con defectos congĂnitos en infantes