Skuteczność escitalopramu w porównaniu z citalopramem: metaanaliza

Streszczenie

Celem tego przeglądu była ocena klinicznego znaczenia względnej skuteczności przeciwdepresyjnej escitalopram i citalopram w metaanalizie. Zidentyfikowano badania nad dużymi zaburzeniami depresyjnymi (MDD) z ramionami leczonymi escitalopramem i citalopramem. Dorośli pacjenci musieli spełniać kryteria DSM-IV dla MDD. Głównym kryterium oceny była różnica w leczeniu w całkowitym wyniku w skali depresji Montgomery-Asberg (MADRS) w 8 tygodniu (lub ostatnia ocena, jeśli < 8 tygodni). Drugorzędowymi miarami wyniku były odpowiedź (~ 50% poprawa w stosunku do wartości wyjściowej) i remisja (MADRS ~ 12). Przeszukanie literatury i stron internetowych pozwoliło znaleźć osiem badań z randomizacją (RCT) i jedno badanie naturalistyczne obejmujące łącznie 2009 pacjentów (escitalopram, n = 995; citalopram, n = 1014). Escitalopram był znacznie bardziej skuteczny niż citalopram pod względem ogólnego efektu terapeutycznego, z szacowaną średnią różnicą w leczeniu wynoszącą 1,7 punktu w 8 tygodniu (lub podczas ostatniej oceny, jeśli < 8 tygodni) w MADRS (95% CI 0,8–2,6, p = 0,0002) (w sześciu randomizowanych badaniach klinicznych stosowano MADRS) oraz odsetkiem odpowiedzi (8,3 punktu procentowego, 95% CI 4,4–12,3) (osiem RCT) i odsetkiem remiserów (17,6 punktów procentowych, 95% CI 12,1– 23.1) analizy (raportowane dla czterech RCT), odpowiadające wartościom liczby potrzebnych do leczenia (NNT) 11,9 (p < 0,0001) dla odpowiedzi i 5,7 (p < 0,0001) do remisji. Całkowite współczynniki szans wynosiły 1,44 (p < 0,0003) dla odpowiedzi i 1,86 (p < 0,0001) dla remisji, na korzyść escitalopramu. W tej metaanalizie wykazano, że statystycznie istotna wyższa skuteczność escitalopramu w porównaniu z citalopramem ma znaczenie kliniczne.

Wprowadzenie

W szeregu indywidualnych badań i serii metaanaliz stwierdzono, że escytalopram ma wyższą skuteczność niż inne leki przeciwdepresyjne w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego (MDD). Wykazano przewagę escitalopramu nad paroksetyną (Boulenger i wsp. 2006; Kasper i wsp. 2009) w prospektywnym badaniu z podwójnie ślepą próbą oraz w metaanalizach randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) porównujących escitalopram z powszechnie przepisywanymi lekami przeciwdepresyjnymi (Kennedy i wsp. al. 2006, 2009). Wyższość escitalopramu jest jeszcze wyraźniejsza w przypadku ciężkiej depresji, jak wykazano w indywidualnych badaniach, w których porównywano go z citalopramem (mieszaniną racemiczną escitalopramu i enancjomeru R), paroksetyną i wenlafaksyną (Boulenger i wsp. 2006; Montgomery & Andersen, 2006; Moore i wsp., 2005) i jest widoczny w kilku metaanalizach (Auquier i wsp. 2003; Lam & Andersen, 2006; Kennedy i in. 2006, 2009; Lepola i in. 2004; Llorca i in. 2005). Badanie Moore i wsp. (2005) został zaprojektowany do prospektywnego badania ewentualnej różnicy między 20 mg escitalopramu i 40 mg citalopramu u pacjentów z ciężką depresją, a zaobserwowana różnica 2,1 była istotna i klinicznie istotna. U pacjentów z bardzo ciężką depresją efekt leczenia jest jeszcze bardziej uderzający. W badaniu Jewtuszenki i wsp. (2007) w ciężkiej depresji (MADRS ⩾30, z wyjątkiem 12 pacjentów) różnica 3,51 dla 10 mg escitalopramu w porównaniu z 20 mg citalopramu wzrasta do 3,99 w bardzo ciężkiej depresji (MADRS ⩾35). Na wyższość escitalopramu nad citalopramem należy patrzeć w kontekście nielicznych badań wykazujących istotną różnicę między lekami przeciwdepresyjnymi. Stwierdzono, że tylko trzy leki przeciwdepresyjne (klomipramina, wenlafaksyna, escitalopram) miały dwa lub więcej badań wykazujących wyższość nad standardowym lekiem przeciwdepresyjnym w warunkach uczciwego porównania (Montgomery i wsp. 2007).

Ta metaanaliza została opublikowana. dane i dane dostępne na publicznie dostępnych stronach internetowych ze wszystkich badań z ramionami leczniczymi escitalopramem i citalopramem u pacjentów z MDD w celu oceny potencjalnej wyższości escitalopramu i umieszczenia go w perspektywie klinicznie istotnej różnicy.

Metody

Identyfikacja badań

Przeprowadzono wiele wyszukiwań komputerowych przy użyciu Medline (1966 – czerwiec 2009), EMBASE (1998–2009) i Cochrane Collaboration (1980 – czerwiec 2009). Określono słowa kluczowe, w tym escitalopram ORAZ citalopram ORAZ (depresja lub duże zaburzenie depresyjne lub duży epizod depresyjny). Dodatkowe badania w dowolnym języku były poszukiwane w listach referencyjnych pobranych artykułów. Niepublikowane badania zostały zidentyfikowane w bazie danych Controlled Trials, www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com oraz w usłudze National Institute of Health Computer Retrieval of Information on Scientific Projects (1972–2005).Ponadto przeszukano następujące witryny rejestracji badań klinicznych: www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, www.clinicaltrials.gov, www.clinicaltrialresults.org, www.ifpma.org/clinicaltrials i www.controlled-trials .com.

Ekstrakcja danych

W większości badań zmienne ciągłe opierały się na pełnym zestawie analiz (FAS), obejmującym pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do leczenia i otrzymali co najmniej jeden dawki badanego leku i co najmniej jedną ważną ocenę skuteczności po wizycie początkowej. Analizę przeprowadzono również na zestawie intent-to-treat (ITT), obejmującym wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku.

Wyniki ciągłej skali ocen

Wszyscy badania dostarczyły informacji o odpowiednich środkach, czasami tylko w postaci wykresów, albo w określonych punktach czasowych, albo zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w określonych punktach czasowych / punkcie końcowym i na wielkość próby grupowej. Większość badań dostarczyła informacji o odchyleniach standardowych (s.d.) lub standardowych błędach średniej (s.e.m), bezpośrednio lub o różnicach między średnimi zmianami od wartości początkowej (s.d.) w różnych ramionach badania. W tym drugim przypadku, zakładając równe wariancje między porównywanymi grupami, s.d. został oszacowany na podstawie równania:

gdzie n1 i n2 to rozmiary próbek dla grup 1 i 2, odpowiednio.

Jeśli takie miary zmienności nie były obecne, przypisywano je albo na podstawie dokładnych wartości p, albo wartości p z wystarczająco wąskimi granicami (np. 0,01 < p < 0,05 lub p < 0,001) z testów porównujących dwie grupy. W tym drugim przypadku do przypisania szacunków zmienności wykorzystano górną granicę przedziału wartości p. Ponieważ różnicę między dwiema porównywanymi grupami podano wraz z grupowymi wielkościami prób i przy założeniu równych wariancji między porównywanymi grupami, s.d. można obliczyć odwracając wartość p z odpowiednim odwrotnym rozkładem t.

W jednym badaniu wskazano długość jednostronnego 95% przedziału ufności (CI) i zrównano ją z z0,95 · sed = 1,645 · Sed oszacowano sem każdej zmiany w stosunku do wartości wyjściowej (zakładając równe wariancje między grupami). Zastosowanie normalnej fractile prowadzi do wyższego szacowanego współczynnika s.d. niż odpowiednia wartość t ze stopniami swobody równymi sumie dwóch grup „wielkości prób minus 2.

W przypadku niektórych badań nie podano odpowiednich szacunków zmienności lub dość dokładnych wartości p, ponieważ badania te po prostu zgłosił p > 0,05 lub że porównanie było „nieistotne” (co jest tym samym). W tych badaniach sds przyjęto przy założeniu p = 0,25, a powyższą metodę inwersji zastosowano do ta wartość p. Ta metoda dała sds, które były większe niż te, które można oszacować na podstawie wykresów (które są niezwykle stałe) i dlatego będą miały tendencję do generowania szacunków osłabionych w kierunku hipotezy zerowej.

Liczba lub względna wyniki częstości (odpowiedź i remisja)

We wszystkich badaniach, w których odnotowano ten wynik, osobę z odpowiedzią zdefiniowano jako wynik binarny wskazujący na ⩾50% zmianę w stosunku do wartości wyjściowej. podczas gdy dla HAMD17 był to wynik ⩽7 lub analizując którykolwiek z tych wyników, niektórzy podawali szacunki (przewidywania z analiz regresji logistycznej) według grupy leczonej, podczas gdy inni podawali surowe (tj. nieskorygowane) szacunki, takie jak „107/157”. W pierwszym przypadku skorygowane szacunki zostały przeliczone na liczbę pacjentów, na przykład w stanie remisji, mnożąc oszacowane prognozy przez wielkość próbki FAS po leczeniu. W tym ostatnim przypadku wykorzystano „surowe” liczby. W związku z tym metadane dotyczące odpowiedzi i remisji składają się zarówno z wartości skorygowanych, jak i nieskorygowanych. Z badań wyodrębniono liczbę pacjentów z odpowiedzią lub w remisji, wraz z wielkością próby po leczeniu. Wielkości prób ubocznych ITT były używane jako mianownik w analizach osób odpowiadających i remisujących, tak aby pacjenci wykluczeni z FAS byli traktowani jako niereagujący i / lub niereagujący.

Wstępne przetwarzanie danych

Wyniki ciągłej skali ocen (MADRS i HAMD17)

Dla każdego badania różnica między średnią zmianą od wizyty początkowej do tygodnia 8 (lub ostatniej oceny w badaniach < 8 tyg.) między escitalopramem a citalopramem oszacowano wraz z odpowiadającymi im wariancjami / sem W badaniach z więcej niż jedną dawką escitalopramu lub citalopramu (Burke i wsp., 2002, Yevtushenko i wsp., 2007) stosowano tylko odpowiednie dawki (tj. 10 mg / dobę escitalopramu w porównaniu z 20 mg / dobę citalopramu lub 20 mg / dobę) escitalopram w porównaniu z 40 mg / dobę citalopramem). Różnica w średniej zmianie w stosunku do wartości wyjściowej i odpowiadającego jej s.e.m była danymi wejściowymi z badania do metaanalizy.

Respondenci i płatnicy

Wskaźniki osób odpowiadających i przekazujących dla każdego badania zostały przeliczone na iloraz szans i powiązane błędy standardowe. Logarytm ilorazu szans i powiązane s.e. był wkładem z badania do metaanalizy.

Liczba potrzebna do leczenia (NNT)

NNT jest odwrotnością różnicy między prawdopodobieństwami odpowiedzi (lub osoby przekazującej) dwa zabiegi. Założono, że prawdopodobieństwo odpowiedzi (lub osoby, która usunęła) każde leczenie, miało rozkład normalny, ze średnią jako oszacowane prawdopodobieństwo remisji (lub odpowiedzi) i błąd standardowy jako pierwiastek kwadratowy z, gdzie p jest prawdopodobieństwem odpowiedzi (lub osoby, która usunęła) z każdego leczenia. leczenie. Przy tych założeniach cała statystyczna maszyneria opisana poniżej ma zastosowanie do różnicy prawdopodobieństwa osoby odpowiadającej (lub osoby przekazującej) między terapiami. Po przeprowadzeniu metaanalizy różnicy między prawdopodobieństwami osób odpowiadających (lub przekazujących) między leczeniami i obliczeniu odpowiedniego przedziału ufności, oszacowanie punktowe i granice przedziałów ufności zostały przekształcone z powrotem w szacunkowy NNT (i powiązane przedziały ufności) .

Metody statystyczne stosowane w metaanalizie

Wszystkie metaanalizy oparte na powyższych danych wejściowych, niezależnie od typu wyniku, zostały przeprowadzone przy użyciu ogólnego modelu liniowego z efektami stałymi opisanego w Hedges & Olkin (1985). Wszystkie wartości p i przedziały ufności opierają się na dwustronnych rozważaniach z błędem typu I ustawionym na 0,05.

Wyniki

Zidentyfikowano dziewięć badań obejmujących escitalopram (n = 995) i citalopram (n = 1014) ramion leczenia (FAS, Tabela 1). Niektóre grupy terapeutyczne pominięto w celu dokonania rzetelnego porównania dawek, ponieważ w badaniu 5 nie było grupy 20 mg citalopramu, a w badaniu 8 nie było grupy 5 mg escitalopramu. Odpowiednie liczby w FAS to escitalopram (n = 977 ) i citalopram (n = 989). Wszystkie badania były RCT z wyjątkiem badania 9, które było naturalistyczne. W dwóch badaniach wykorzystano tylko HAMD17 (Hamilton, 1960) (badania 4 i 7), aw dwóch badaniach wykorzystano zarówno HAMD17, jak i MADRS (badania 1 i 5). W dwóch badaniach nie podano wskaźników odpowiedzi i remisji (badania 1 i 5). Tylko jedno badanie nie zostało opublikowane jako artykuł recenzowany (badanie 1), chociaż dane są zgłaszane na stronie internetowej Forest i dane te zostały uwzględnione we wcześniejszych metaanalizach.

Różnica w leczeniu

Responder

Remisja

Dyskusja

Ta metaanaliza wszystkich publicznych dostępne dane wskazują, że escitalopram ma większą skuteczność w porównaniu z citalopramem w leczeniu MDD w populacji pacjentów obejmującej zarówno umiarkowane, jak i ciężkie zaburzenia. Obejmuje wszystkie dostępne badania dotyczące MDD, które obejmowały ramiona lecznicze escitalopramu i citalopramu (bezpośrednie, z aktywną kontrolą lub kontrolowane placebo) i dostarcza dalszych dowodów na statystycznie istotną przewagę skuteczności escitalopramu nad citalopramem.

Jednak statystycznie istotna różnica między dwoma terapiami może nie odzwierciedlać korzyści klinicznych, które są oczywiste lub istotne w przypadku leczenia poszczególnych pacjentów. Do danych stosuje się zwykle oddzielne testy, aby sprawdzić, czy różnice statystyczne mogą mieć znaczenie kliniczne. Istnieje kilka podejść do określania znaczenia klinicznego. Pod względem regulacyjnym najważniejsze są analiza odpowiedzi, analiza remittera i efekt leczenia (różnica między dwoma terapiami w zakresie poprawy od punktu początkowego do punktu końcowego na standardowej skali oceny) (EMEA, 2002).

Kryteria użyte do ustalenia klinicznie istotnej różnicy prawie wszystkie skupiały się na porównaniu leku i placebo. Porównanie różnic między dwoma aktywnymi terapiami stosującymi to samo kryterium stosowane do określenia klinicznie istotnej różnicy w kluczowej skali między aktywnym lekiem a placebo jest bardzo rygorystyczne, ponieważ oznacza to, że różnica w porównaniu z placebo w przypadku lepszego leczenia musi być co najmniej dwa razy większa niż porównawczy lek przeciwdepresyjny. Jednak 50% różnicy między lekiem aktywnym a placebo zostało również wykorzystane jako kryterium wskazujące na prawdopodobne znaczenie kliniczne podczas porównywania dwóch ustalonych metod leczenia (Montgomery & Möller, 2009).

Badania zawarte w niniejszej metaanalizie obejmowały duże badania regulacyjne sponsorowane przez H. Lundbeck A / S lub Forest Inc., przeprowadzone głównie na pacjentach rasy białej, wraz z mniejszymi, krótszymi badaniami w różnych populacjach, np. Indie (Lalit i in. 2004) i Chiny (Li i in. 2006). Nawet jeśli nie można wyciągnąć solidnych wniosków z tych mniejszych badań indywidualnie, wyniki są zgodne z wynikami z większych badań.

Naturalistyczne badanie Lançon i in. (2006), który również był mały, ma metodologiczne problemy związane z tego rodzaju projektem badania, które komplikują wnioski, które można wyciągnąć z badania. Jest to badanie skuteczności z otwartym, nierandomizowanym planem, na wynik którego mogła mieć wpływ stronniczość badacza w wyborze leczenia i ocenie. Istnieją pewne dowody na możliwą stronniczość badacza przy przydzielaniu pacjentów do różnych terapii, ponieważ grupa otrzymująca escitalopram była znacznie bardziej nasilona na początku badania niż grupa otrzymująca citalopram. Mogło to być przypadkowe odkrycie, ale mogło również odzwierciedlać pogląd kliniczny, który był już aktualny, że escitalopram był skuteczniejszym lekiem w ciężkiej depresji. Wszystkie badania skuteczności są otwarte na tego rodzaju błędy. Niemniej jednak, ze względu na kompletność, badanie zostało włączone (Anderson, 2008), ale zostało wykluczone z metaanalizy randomizowanych badań kontrolowanych.

Ogólna różnica w leczeniu escitalopramem i citalopramem wyniosła 1,7 punktu. na korzyść escitalopramu w skali MADRS, co było istotne statystycznie (p < 0,0001). Bezpośredniego pomiaru klinicznie istotnej różnicy można dokonać na podstawie różnicy obserwowanej między placebo a cytalopramem. Na podstawie analizy pozytywnych wyników badań leków przeciwdepresyjnych przedłożonych FDA, Kirsch i wsp. (2002) podali, że różnica około 2 punktów na HAMD17 między lekiem a placebo była wystarczająca do zatwierdzenia przez organy regulacyjne. W przypadku citalopramu różnica ta wyniosła 1,9 punktu na HAMD17. W badaniach regulacyjnych escitalopramu (Gorman i wsp. 2002) stwierdzono, że różnica między escitalopramem i placebo w MADRS wyniosła 1,9 ogółem i 2,1 punktu w przypadku ciężkiej depresji, co wskazuje, że różnica około 2 punktów byłaby uznawana za klinicznie istotną dla obu MADRS i HAMD17. W nowszej metaanalizie badań kontrolowanych placebo dla wszystkich leków przeciwdepresyjnych, w tym szeregu innych badań nieregulacyjnych, zgłoszona różnica w HAMD17 wynosiła 1,8 (Kirsch i wsp., 2008).Ponieważ niniejsza analiza obejmowała szeroki zakres badań nieregulacyjnych, 1,8-punktową różnicę między lekiem przeciwdepresyjnym a placebo należy uznać za klinicznie istotną dla tej szerszej populacji. Można zatem stwierdzić, że ta różnica ma znaczenie kliniczne. Ponieważ różnica w leczeniu między escitalopramem i citalopramem wynosiła 1,7 punktu, ma to również znaczenie kliniczne.

Europejska Agencja Leków (EMEA) zwykle stosuje analizę odpowiedzi, aby określić, czy statystycznie istotna różnica jest również istotna klinicznie. Statystycznie istotna przewaga w analizie odpowiedzi na korzyść leku przeciwdepresyjnego w porównaniu z placebo jest zwykle uznawana przez Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CMPH) za istotną klinicznie (EMEA, 2002). W przeglądzie badań leków przeciwdepresyjnych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przedłożonych do zatwierdzenia przez organy regulacyjne w okresie 25 lat, Melander i wsp. (2008) podają średnią różnicę w odsetku pacjentów z HAMD17 odpowiadających na placebo wynoszącą 16 punktów procentowych (95% CI 12,0–20,0). Obecna analiza dwóch leków przeciwdepresyjnych wskazuje na przewagę odpowiedzi o 8,3 punktu procentowego i przewagę w odsetku remisji o 17,6 punktu procentowego na korzyść escitalopramu w porównaniu z citalopramem. Te różnice przekładają się na NNT około 12 dla odpowiedzi i sześć dla remisji.

Elegancka analiza została przeprowadzona przez Lam & Andersen (2006), w którym Porównano kontrolowane placebo dane citalopramu i escytalopramu z tych samych badań. Efekt leczenia cytalopramem w porównaniu z placebo był stały wraz ze wzrostem ciężkości wyjściowej mierzonej w MADRS, ale efekt wzrastał w przypadku escitalopramu. Przewaga escitalopramu nad citalopramem stała się większa i była bardziej uderzająco istotna klinicznie w leczeniu pacjentów ze wzrastającym nasileniem depresji. Dane te potwierdzają, że escitalopram ma inne właściwości jako lek przeciwdepresyjny w porównaniu z citalopramem.

Na podstawie różnicy w leczeniu oraz NNT uzyskanych na podstawie wskaźników odpowiedzi i remisji statystycznie istotną przewagę escitalopramu w porównaniu z citalopramem można uznać za kliniczną. istotne.

Podziękowania

Autorzy dziękują DJ Simpson (H. Lundbeck A / S) za pomoc techniczną w przygotowaniu manuskryptu. Autorzy ponoszą pełną odpowiedzialność za naukową zawartość tego artykułu.

Oświadczenie o zainteresowaniach

Thomas Hansen jest pracownikiem H. Lundbeck A / S. Stuart Montgomery otrzymał honoraria lub honoraria za konsultacje od AstraZeneca, Bionevia, Bristol – Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, H. Lundbeck A / S, Merck & Co. Inc., M” s Science, Merz Pharmaceuticals, Neurim Pharmaceuticals, Otsuka, Pfizer Inc., Pierre Fabre, Roche Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc., Servier Laboratories, Synosis, Takeda, Theracos, Transcept, UBC, Xytis, Wyeth. Siegfried Kasper otrzymał granty / wsparcie badawcze, honoraria i honoraria w ciągu ostatnich 3 lat od AstraZeneca, Bristol – Myers Squibb, CSC, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceutica, Lundbeck, MSD, Novartis , Organon, Pierre Fabre, Pfizer, Schwabe, Sepracor, Servier i Wyeth.