Rak kości u psów
Wprowadzenie
Rak kości może występować jako choroba podstawowa (wywodzi się z komórek które zwykle znajdują się w przestrzeni kostnej) lub jako choroba przerzutowa (rozprzestrzeniająca się z nowotworów, które pojawiają się gdzie indziej). U ludzi większość nowotworów kości to przerzuty, które powstają z guzów poza kością (piersi, prostaty). Pierwotne guzy kości występują rzadziej, a kostniakomięsak (pierwotny rak kości powstający z komórek tworzących kości) jest chorobą sierocą, co oznacza, że choroby te mają tak niską częstość występowania, że lekarz prowadzący praktykę nie powinien mieć więcej niż jednego przypadku rok. U psów rak kości może również występować jako choroba pierwotna lub przerzutowa, ale w przeciwieństwie do ludzi, najczęstszą postacią raka kości obserwowaną u psów w USA jest kostniakomięsak. Jest to prawdopodobnie spowodowane różnymi czynnikami, w tym wyższym względnym ryzykiem rozwoju choroby u psów dużych i olbrzymich ras w ciągu całego życia (w porównaniu z innymi psami, a także ludźmi), a także niską zachorowalnością na raka sutka u samice psów w USA ze względu na praktykę wystrzeliwania i stosunkowo niską częstość występowania innych nowotworów u psów, które ogólnie rozprzestrzeniają się do kości, takich jak rak prostaty, płuc, okrężnicy i nerek, a także innych powszechnych nowotworów kości, takich jak Szpiczak mnogi. Pozostała część tego przeglądu skupi się na biologii i leczeniu kostniakomięsaka.
Osteosarcoma występuje u ludzi, psów i kotów. U ludzi jest to głównie choroba pediatryczna, której szczyt rozpoczyna się w wieku ~ 15 lat. Występuje rzadko u dorosłych, a zapadalność nieco wzrasta wraz z wiekiem, z drugim mniejszym szczytem po 60 roku życia. Pierwotny kostniakomięsak jest rzadkim nowotworem, z mniej niż 1000 rozpoznań rocznie. Jednak ze względu na dane demograficzne choroby (tj. Szczyt w okresie dojrzewania) uważa się ją za priorytet onkologiczny. Osteosarcoma występuje znacznie częściej u psów niż u ludzi (~ 15 razy). Szacuje się, że każdego roku stawia się około 10 000 nowych diagnoz, głównie u psów dużych i olbrzymich ras, i rzadko występuje u kotów.
Osteosarcoma stanowi około 85% guzów kości u psów. Mediana wieku w chwili rozpoznania wynosi ~ 8 lat, z niewielkim szczytem zachorowalności u młodych zwierząt (młodszych niż 3 lata). Jeśli jednak weźmie się pod uwagę wpływ masy ciała, ogólne ryzyko rozwoju pierwotnego kostniakomięsaka u każdego psa nie zwiększa się wraz z wiekiem. Psy o wadze powyżej 90 funtów stanowią prawie 1/3 przypadków, a większość guzów w tej grupie występuje w kości wyrostka robaczkowego (kończynach). Psy o wadze poniżej 30 funtów stanowią mniej niż 5% przypadków, aw tej grupie większość kostniakomięsaków występuje w szkielecie osiowym. U kotów nie ma związku z rozmiarem ani rasą, a częstość występowania guzów osiowych jest mniej więcej taka sama jak guzów szkieletowych.
U psów kostniakomięsak wyrostka robaczkowego występuje w przynasadzie (w miejscu płytek wzrostowych) , „blisko kolana, z dala od łokcia”. Czasami w palcach pojawia się kostniakomięsak. Osiowy kostniakomięsak może wystąpić w każdej kości poza kończynami (czaszka, żebra, kręgosłup). Guzy pozaszkieletowe są rzadkie; u ludzi występują prawie wyłącznie u dorosłych i najczęściej w skórze. U psów mogą pojawić się wszędzie, łącznie z narządami trzewnymi (wątroba, śledziona, serce), oczami itp.
Etiologia i czynniki ryzyka mięsaka kostnego
Główny składnik tej choroby u psów i prawdopodobnie u ludzi wydaje się być genetyczny (tj. dziedziczny). Ryzyko najdokładniej określa masa ciała, chociaż istnieje również bezpośrednia korelacja z wielkością. U dzieci kostniakomięsak często występuje u krewnych z mutacjami genu podatności na siatkówczaka (RB-1), a ryzyko to jest naznaczone ojcowskim piętnem. U psów istnieją wyraźne predyspozycje rasowe. Niedawne badanie przeprowadzone przez Phillipsa i współpracowników, opublikowane w Genomics (Phillips i in., 2007) wykazało, że wąska odziedziczalność u Scottish Deerhounds wynosiła 0,69; innymi słowy, prawie 70% przyczyny wynika z cech dziedzicznych. Wąska odziedziczalność (h2) to odsetek całkowitej zmienności wywołanej czynnikami genetycznymi. Nie jest zaskakujące, że czynniki dziedziczne stanowią istotny składnik ryzyka u chartów szkockich; ponad 15% psów tej rasy umiera z powodu kostniakomięsaka. Najlepszym modelem dziedziczenia cech ryzyka u psów rasy Scottish Deerhounds był mendlowski gen główny z dominującą ekspresją. Co więcej, Comstock i współpracownicy (Comstock et al., 2006) donieśli na spotkaniu Genes Dogs and Cancer w 2006 roku (Chicago, IL), że istnieją 4 regiony genomu, które wydają się być związane ze zwiększonym ryzykiem osteosarcoma u rottweilerów, innej rasy. gdzie ryzyko wydaje się większe niż to, które można by przypisać samej wielkości (częstość występowania szacuje się na ponad 12%).
Czynniki środowiskowe, które zwiększają ryzyko osteosarcoma, obejmują szybki wzrost (dlatego karma dla szczeniąt „dużych ras” ma zmniejszony poziom dostępnej energii, aby wydłużyć czas potrzebny tym psom do osiągnięcia pełnego rozmiaru i potencjału masy), płeć (ryzyko dla mężczyzn jest o 20 – 50% większe) oraz metalowe implanty do naprawy złamań. Jako czynniki ryzyka zaproponowano przewlekły uraz i mikroskopijne złamania, ale trudno to jednoznacznie udowodnić. Przeprowadzono badanie z grupy Davida Watersa (Cooley et al., 2002), w którym dane ankietowe dostarczone przez właścicieli wykazały wzrost ryzyka rozwoju kostniakomięsaka u psów, które zostały spryskane lub wykastrowane we wczesnym wieku. Ryzyko względne oszacowane na podstawie tego badania było nawet 4-krotnie wyższe dla psów wykastrowanych przed pierwszym rokiem życia niż dla psów nienaruszonych. Grupa Glickmana opublikowała podobne dane w 1998 r. W oparciu o analizę przypadków w Veterinary Medical Database (Ru i in., 1998). Badania te wywołały znaczną debatę i niepokój wśród lekarzy weterynarii i właścicieli. Niemniej jednak wyniki nie zostały powtórzone konsekwentnie w innych dużych badaniach populacyjnych (na przykład Phillips i wsp. Oraz Scottish Deerhounds). Chociaż wyniki te mogły zwiększyć niechęć niektórych właścicieli do kastracji lub sterylizacji psów, możliwy 3-krotny wzrost ryzyka kostniakomięsaka u samic należy umieścić w kontekście 80-260-krotnie zmniejszonego ryzyka raka sutka przez wczesną sterylizację oraz możliwy 4-krotny wzrost ryzyka u mężczyzn należy umieścić w kontekście problemów behawioralnych, takich jak agresja terytorialna, wędrowanie, znakowanie i problemy fizjologiczne, takie jak rozrost gruczołu krokowego i rak jąder, które pojawiają się częściej (lub wyłącznie) u nienaruszonych mężczyzn psy.
Historia naturalna kostniakomięsaka psów
Istnieją trzy typowe histologiczne typy kostniakomięsaka: osteoblastyczny, w którym komórki nowotworowe wytwarzają duże ilości osteoidów guza; chondroblastyczny, w którym komórki nowotworowe wytwarzają chrząstkę (chondroid) oprócz pewnej ilości osteoidu guza (bez osteoidu diagnoza to chrzęstniakomięsak); i fibroblastów, gdzie komórki nowotworowe są głównie fibroblastami i mogą wytwarzać zarówno kolagen, jak i osteoid nowotworowy. Choroba jest wysoce przerzutowa, z odległym rozprzestrzenianiem się głównie do płuc i innych miejsc w kości. Osteosarcoma może również dawać przerzuty do węzłów chłonnych i narządów jamy brzusznej. Wzór przerzutów jest podobny u psów i ludzi.
Rozpoznanie kostniakomięsaka psów
Rozpoznanie opiera się na objawach klinicznych, obrazowaniu i biopsji. Objawy kliniczne kostniakomięsaka wyrostka robaczkowego obejmują od łagodnej kulawizny z pewnymi objawami bólu po patologiczne złamania. Objawy kostniakomięsaka osiowego i pozaszkieletowego są zależne od miejsca. Obrazowanie obejmuje radiogramy przeglądowe i może być uzupełnione obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) i / lub tomografią komputerową (CT) oraz scyntygrafią jądrową. Badania obrazowe powinny obejmować pierwotne miejsce guza i wspólne miejsca przerzutów. Radiograficzne objawy kostniakomięsaka mogą obejmować od ciężkiej lizy do silnie sklerotycznych (zwiększona gęstość lub stwardnienie) zmian z tworzeniem nowej kości. Zwykle występuje utrata beleczkowatych (wewnętrznych) szczegółów i niewyraźne rozgraniczenie guza, związany z tym obrzęk tkanek miękkich, liza zewnętrznej granicy (kory) i intensywne reakcje okostnowe, które tworzą tak zwany „trójkąt Codmana”. Chociaż jest to powszechne, nie zawsze występuje i nie powinno być uważane za główny determinant do postawienia lub wykluczenia diagnozy. Osteosarcoma rzadko przechodzi przez przestrzeń stawową, z wyjątkiem nietypowego typu martwiczego kostniakomięsaka kości piszczelowej, który obserwuje się u terierów szkockich i innych mniejszych psów.
Scyntygrafia jądrowa jest bardzo czuła, ale nie jest specyficzna do identyfikacji zmian związanych z kostniakomięsakiem , ponieważ zostanie zidentyfikowany dowolny region aktywności osteoblastycznej (wzrost lub przebudowa kości) (tj. zapalenie stawów). Scyntygrafia jądrowa jest przydatna do określenia stopnia zajęcia guza pierwotnego. Cytologia aspiracji cienkoigłowej jest powszechnie stosowana jako dodatek do potwierdzenia diagnozy radiologicznej. Sama cytologia na ogół nie wystarcza do postawienia ostatecznej diagnozy, ale obecność „flagowych komórek” z materiałem eozynofilowym, komórkami ziarnistymi i zmienną wielkością i kształtem komórek może wspierać diagnozę. Ostateczna diagnoza wymaga biopsji, którą można uzyskać za pomocą otwartej biopsji nacięcia, biopsji trefinowej lub igły do biopsji szpiku kostnego Jamshidi. Dokładność diagnostyczna wynosi prawie 100% dla biopsji otwartych, ~ 95% dla trefinów i > 90% dla biopsji igłowych Jamshidi. Biopsje należy pobrać ze środka zmiany, a jeśli wybrano zabieg oszczędzający kończynę, chirurg wykonujący zabieg powinien wykonać biopsję, gdy tylko jest to możliwe.
Patolog określi typ komórek (osteoblastyczne, chondroblastyczne, fibroblastyczne, mieszane), stopień (pleomorfizm, frakcja proliferacyjna itp.) i zweryfikuje obecność osteoidu guza, co jest diagnostyczne.Inne testy potwierdzające mogą obejmować immunohistochemię, barwienie na obecność osteokalcyny, osteonektyny i fosfatazy alkalicznej (ALP).
Ocena zaawansowania i rokowanie w przypadku mięsaka kostnego u psów
Stopniowanie wykorzystuje „TNMG” (guz, węzeł , przerzuty, stopień). Stopień I obejmuje guzy o niskim stopniu złośliwości (G1) bez cech przerzutów; stopień II obejmuje guzy o wysokim stopniu złośliwości (G2) bez przerzutów; a stadium III obejmuje psy z chorobą przerzutową. Podstawki „a” i „b” odzwierciedlają odpowiednio zmiany śródrdzeniowe (T1) i miejscowe rozprzestrzenianie się pozaszpikowe (T2). Większość psów z kostniakomięsakiem jest diagnozowana w stadium IIb.
U dzieci miejsce pierwotnej choroby jest prognostyczne z guzami w dystalnej części kończyn, które dają najlepsze rokowanie, guzy w dystalnej części kości udowej dają średnie rokowanie, a guzy w szkielet osiowy niosący najgorsze rokowanie. U psów nowotwory żuchwy i łopatki dają najlepsze rokowanie z medianą przeżycia ~ 18 miesięcy, guzy wyrostka robaczkowego mają rokowanie pośrednie z medianą przeżycia ~ 11 miesięcy, guzy kręgosłupa i czaszki mają gorsze rokowanie z medianą przeżycia około 6 miesięcy, a guzy pozaszkieletowe niosą ze sobą najgorsze rokowanie z medianą przeżycia około 2 miesięcy.
Wielkość guza jest prognostyczna (im większy guz, tym gorsze rokowanie), podobnie jak wiek (młodsze psy gorzej). Poziomy ALP w surowicy również są predykcyjne. Psy z przedoperacyjnym poziomem ALP > 110 U / L mają gorsze rokowanie niż psy z ALP
Leczenie kostniakomięsaka psów
Osteosarcoma u psów jest chorobą uleczalną, ale generalnie nieuleczalną. Nawet teraz decyzja zwykle sprowadza się do „nogi lub życia”. Czasy przeżycia wynoszące około 1 roku (lub około 10% życia) są osiągalne dla 50% psów z kostniakomięsakiem leczonych przy użyciu aktualnego standardu opieki (~ 50% przypadków), a niektóre psy mogą przeżyć 5-6 lat po rozpoznaniu . Standardem leczenia jest zabieg operacyjny (amputacja lub operacja oszczędzająca kończynę) z uzupełniającą chemioterapią. Wydaje się, że wybór leków stosowanych w chemioterapii nie ma dużego wpływu na przeżycie, więc przewidywana toksyczność, jakość życia i koszt są czynnikami napędzającymi. Obecnie lekiem z wyboru w większości przypadków jest karboplatyna. Chemioterapia jest zalecana tylko po usunięciu guza pierwotnego. Jest nieskuteczna w przypadkach niebędących kandydatami do operacji. Należy zauważyć, że guz ten nie reaguje dobrze na inne metody leczenia, a wszystko inne niż standardowe leczenie powinno być uważane za paliatywne. Żadne ziołowe lub „alternatywne” metody leczenia, w tym artemizyna, nie wykazały skuteczności w kontrolowanych badaniach klinicznych.
Chirurgia jest podstawą kontroli miejscowej. W większości przypadków zapewnia natychmiastową ulgę w bólu przy wysokim poziomie funkcji. Jedynym przeciwwskazaniem jest słaba stabilność konstrukcji (nie rozmiar). Ważny jest wybór przypadku i doświadczony chirurg (i zespół pooperacyjny). Wydaje się, że fizjoterapia i rehabilitacja poprawiają jakość życia oraz satysfakcję zarówno pacjenta, jak i właściciela. Korzystne mogą być również terapie uzupełniające, takie jak masaż. Powikłania są częstsze w przypadku operacji oszczędzających kończyny, gdzie zakażenie jest najczęstszym działaniem niepożądanym. Co ciekawe, psy, które dostają infekcji w miejscu operacji i które dobrze reagują na terapię przeciwdrobnoustrojową, mają lepsze wyniki niż psy, które nie chorują. Postulowano, że jest to wtórne w stosunku do aktywacji przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej jako obserwowanego efektu odpowiedzi na infekcję.
Radioterapia zapewnia kontrolę miejscową i jest paliatywna. Stosowanie radioterapii nie zapewnia dodatkowych korzyści w stosunku do całkowitego przeżycia. Ogólnie rzecz biorąc, nie ma skutków ubocznych, a ponad 70% leczonych psów wykazuje poprawę, szczególnie w zakresie bólu. Jednak psy, które nie są leczone chirurgicznie, są narażone na bardzo duże ryzyko wystąpienia patologicznych złamań. Podejście wykorzystujące Stereotactic RadioSurgery (STS) zostało niedawno zaadaptowane do stosowania u psów i jest dostępne w różnych instytucjach w USA (np. University of Florida, Colorado State University i inne). Jest za wcześnie, aby określić, jak to podejście będzie się porównywać z konwencjonalną chirurgią lub chirurgią oszczędzającą kończyny.
Przerzuty są powszechne i prawie nieuniknione. Leczenie może obejmować przerzuty do płuc. Leczenie przerzutów jest zalecane tylko wtedy, gdy guz pierwotny pozostaje w całkowitej remisji i jeśli w płucach można wykryć tylko 1 lub 2 guzki na trzech widokach klatki piersiowej. Wyniki badań kości powinny być ujemne. Mediana przeżycia po przerzutach do płuc może wynosić do 6 miesięcy, ale bez zabiegu przeżycie jest zwykle mniejsze niż 2 miesiące.
Testowano inne terapie uzupełniające. Immunoterapia nieswoista z zastosowaniem środka o nazwie L-muramyl-tripeptyd-fosfatydyloetanoloamina (L-MTP-PE lub 3-mifamurtyd) jako dodatek do amputacji + cisplatyna wykazała medianę przeżycia 14 miesięcy, przy czym 40% psów przeżyło 2 lata (Kurzman i in., 1995).Związek ten jest ponownie testowany jako możliwy dodatek do obecnego standardu opieki i ostatnio wykazano, że poprawia przeżywalność dzieci z kostniakomięsakiem w połączeniu ze standardową terapią. Jak dotąd żadne inne terapie nie okazały się obiecujące, chociaż trwają liczne badania kliniczne z użyciem związków aktywujących układ odpornościowy (TNF, FasL) lub leków celowanych (rapamycyna). Przykład jednego z takich badań został niedawno opublikowany (Paoloni i in., 2009) i chociaż poprawa standardu opieki była znikoma, dokumentuje dostępną infrastrukturę do badania nowych podejść do tej choroby.
Przyszłość profilaktyki, diagnostyki i terapii
Trwające prace wspierane przez AKC Canine Health Foundation, National Institutes of Health i inne agencje szybko odkrywają czynniki ryzyka, przyczynowość i potencjalne nowe cele terapii raka kości . Raporty z dwóch grup (Gavin i wsp. Z Minnesoty (Gavin i wsp., 2009) oraz Duval i wsp. Z Kolorado (Duval i wsp., 2009)) podczas 5.Genes Dogs and Cancer Meeting w 2009 (Orlando, FL) wykazały gen -podpisy, które mogą rozróżniać psy na podstawie odpowiedzi na terapię lub wyników całkowitego przeżycia. Dalsze udoskonalenie tej pracy może doprowadzić do testów predykcyjnych, które pozwoliłyby właścicielom na podejmowanie świadomych decyzji dotyczących leczenia w oparciu o prawdopodobieństwo, że ich pies miał guz, który prawdopodobnie zareaguje (lub nie) na konwencjonalną operację i uzupełniającą chemioterapię. Dane od Gavina są komplementarne do opublikowanych wyników Thomasa i in. (Thomas i in., 2009), pokazujących, że podłoże genetyczne psa (rasa) wpływa nie tylko na ryzyko rozwoju guza, ale także na jego zachowanie. Innowacyjne podejścia wykorzystujące immunoterapię opartą na genach i terapie celowane również dają nadzieję na poprawę wyników leczenia tej choroby. I wreszcie, niedawno opublikowane, jak również prace, które mają się wkrótce ukazać, będące wynikiem długotrwałej współpracy między naszą grupą a grupą Breen, a także innymi (Selvarajah et al., 2009) wykazują niezwykłe podobieństwo w kostniakomięsakach psów i ludzi. na poziomie molekularnym. Te dane dodatkowo potwierdzą możliwości opracowania nowych metod leczenia, które jednocześnie poprawią zdrowie i samopoczucie naszych psów i naszych dzieci.
Comstock, K.E. et al. (2006). Regiony psiego genomu związane z osteosarcoma zidentyfikowane w badaniu stowarzyszeniowym całego genomu. Artykuł przedstawiony na: Genes Dogs & Cancer: Fourth International Canine Cancer Conference (Chicago, IL, International Veterinary Information Services).
Duval, D.L. et al. (2009). Molekularne markery progresji przerzutów i oporności na chemioterapeutyk w kostniakomięsaku psów. Artykuł przedstawiony na: Genes Dogs & Cancer: Fifth International Canine Cancer Conference (Orlando, Floryda, International Veterinary Information Services).
Kurzman, I.D. et al. (1995). Terapia adiuwantowa kostniakomięsaka u psów: wyniki randomizowanych badań klinicznych z użyciem połączonego tripeptydu muramylowego otoczonego liposomami i cisplatyny. Clin Cancer Res 1, 1595-1601.
Paoloni, M.C. et al. (2009). Uruchomienie nowej infrastruktury przedklinicznej: konsorcjum porównawcze badań onkologicznych skierowało terapię TNFalpha na naczynia krwionośne raka. PLoS ONE 4, e4972.
Ru, G. i in. (1998). Czynniki ryzyka związane z żywicielem dla kostniakomięsaka psów. Vet J 156, 31-39.
Selvarajah, G.T. et al. (2009). Profilowanie ekspresji genów kostniakomięsaka psów ujawnia geny związane z krótkim i długim czasem przeżycia. Mol Cancer 8, 72.
Thomas, R. i in. (2009). Wpływ podłoża genetycznego na kariotypy guza: dowody na aberracje cytogenetyczne związane z rasą w kostniakomięsaku wyrostka robaczkowego psów. Chromosome Res 17, 365-377.