Norgestimate (Polski)

PharmacodynamicsEdit

Norgestimate jest prolekiem szybko i całkowicie przekształconym, głównie norelgestrominy (17β-deacetylnorgestimat lub 3-oksym lewonorgestrelu), ale także lewonorgestrelu ( 3-keto-17β-deacetylnorgestimat) w mniejszym stopniu (22 ± 6% podanej dawki lub około 40–70 µg) oraz octanu lewonorgestrelu (17β-octan lewonorgestrelu) w bardzo małych ilościach. Poprzez swoje aktywne metabolity norgestymat ma działanie progestagenne, działanie antygonadotropowe, bardzo słabe działanie androgenne i nie wykazuje żadnej innej istotnej aktywności hormonalnej.

Działanie progestogenneEdytuj

Norgestymat jest progestagenem lub agonistą receptor progesteronu. Względne powinowactwa wiązania norgestymatu i jego aktywnych metabolitów z receptorem progesteronu w porównaniu z promegestonem (100%) wynoszą 15% dla norgestimatu, 10% dla norelgestrominy, 150% dla lewonorgestrelu i 135% dla octanu lewonorgestrelu. Uważa się, że z powodu ich niskich stężeń norgestymat i octan lewonorgestrelu nie przyczyniają się znacząco do aktywności biologicznej norgestimatu. Ponadto, chociaż lewonorgestrel wiąże się z receptorem progesteronu ze znacznie większym powinowactwem niż norelgestromin, lewonorgestrel ma duże powinowactwo do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) (87% testosteronu), co może ograniczać jego aktywność, podczas gdy norelgestromin nie wiąże do SHBG. Dawka norgestymatu hamująca owulację wynosi 200 µg / dzień.

Aktywność androgennaEdit

Oprócz działania progestagennego, norgestymat ma słabe działanie androgenne. Jednak lek wykazuje mniejszą aktywność androgenną niż pokrewne 19-nortestosteronowe progestyny, takie jak lewonorgestrel i noretysteron. Norgestymat i norelgestromin mają niewielkie powinowactwo do receptora androgenowego (oba 0% powinowactwa metribolonu), podczas gdy lewonorgestrel ma znaczne powinowactwo do receptora androgenowego (45% powinowactwa metribolonu). Oprócz braku powinowactwa do receptora androgenowego, norgestymat i norelgestromin nie mają praktycznie żadnego powinowactwa do SHBG, a zatem nie wypierają testosteronu z tego białka nośnikowego (chociaż lewonorgestrel nadal wiąże się z wysokim powinowactwem do SHBG i może zwiększać poziom wolnego testosteronu poprzez zajęcie SHBG). Zgodnie z badaniami klinicznymi norgestymatu zaobserwowano minimalne androgenne skutki uboczne u kobiet leczonych lekiem. Przykładowo, badania kliniczne wykazały, że norgestymat nie hamuje w znaczący sposób wzrostu poziomu SHBG wytwarzanego przez etynyloestradiol. Jest to interesujące, ponieważ estrogeny zwiększają się, a androgeny zmniejszają wytwarzanie SHBG w wątrobie, a co za tym idzie – poziomy SHBG w krwiobiegu.

Względne powinowactwo wiązania norgestymatu i jego metabolitu norelgestrominy do receptora androgenów prostaty (AR) szczura wynosi 0,3 odpowiednio dla dihydrotestosteronu (DHT) i 1,3%, podczas gdy dla lewonorgestrelu i gestodenu odpowiednio 22% i 15%. W oparciu o te ustalenia, stosunki wiązania AR do PR wynoszą 219 dla norgestymatu i 48 dla norelgestrominy, podczas gdy stosunki dla progesteronu, lewonorgestrelu i gestodenu wynoszą odpowiednio 93, 11 i 28. Jako takie, norgestymat i norelgestromin wydają się mieć znacznie mniejszą siłę androgenną niż inne 19-nortestosteronowe progestyny. Jednak lewonorgestrel jest ważnym metabolitem zarówno norgestimatu, jak i norelgestrominy i może do pewnego stopnia zwiększać ich siłę androgenną.

Kiedy norgestymat jest połączony z etynyloestradiolem, który jest silnie antyandrogenny, ma tylko działanie antyandrogenne. ogólnie, a kombinacja jest odpowiednia do leczenia hiperandrogenizmu.

Inne działaniaEdytuj

Norgestimate i jego aktywne metabolity nie wiążą się z innymi receptorami hormonów steroidowych poza receptorami progesteronu i androgenów i dlatego nie mają inna aktywność hormonalna poza celem. Obejmuje to aktywność estrogenową, glukokortykoidową, antimineralokortykoidową i neurosteroidową. Jednak stwierdzono, że lewonorgestrel w pewnym stopniu hamuje in vitro 5α-reduktazę i enzymy wątrobowego cytochromu P450.

FarmakokinetykaEdytuj

Norgestymat jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do aktywnych metabolitów, głównie norelgestromin (główny aktywny metabolit) i, w mniejszym stopniu, lewonorgestrel po spożyciu doustnym. W rezultacie tylko bardzo niskie stężenia (70 pg / ml) samego norgestimatu są wykrywalne w krążeniu i tylko przez około 6 godzin po podaniu doustnym. Biodostępność norgestymatu po podaniu doustnym jest nieznana. Wynika to z szybkiego i rozległego metabolizmu norgestimatu, co utrudnia określenie ogólnej biodostępności i wymaga do tego metod innych niż pole pod krzywą (AUC).Maksymalne stężenie norelgestrominy (3500 pg / ml) występuje po około 2 godzinach od podania norgestymatu. Stwierdzono, że jednoczesne podawanie norgestymatu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu znacznie zmniejsza szczytowe poziomy norelgestrominy, chociaż poziomy pola pod krzywą norelgestrominy nie są znacząco zmieniane przez pokarm. Stężenia norelgestrominy i lewonorgestrelu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 21 dni leczenia norgestimatem. Istnieje około 2-krotna kumulacja poziomów norelgestrominy i nieliniowa około 8-krotna kumulacja poziomów lewonorgestrelu przy ciągłym podawaniu norgestymatu. Uważa się, że nagromadzenie lewonorgestrelu jest wynikiem jego wysokiego powinowactwa do SHBG, co ogranicza jego aktywność biologiczną. Norelgestromin wiąże się z białkami osocza w około 99% i wiąże się z albuminami, ale nie z SHBG. I odwrotnie, lewonorgestrel w około 98% wiąże się z białkami osocza i wiąże się zarówno z albuminami, jak i SHBG.

Norgestymat jest w znacznym stopniu metabolizowany do aktywnych metabolitów podczas metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie i jelitach. Głównym metabolitem norgestimatu jest norelgestromin i powstaje z norgestymatu poprzez deacetylację w wątrobie i jelitach. Bardziej drugorzędnym metabolitem norgestimatu jest lewonorgestrel, który stanowi 20 do 25% (22 ± 6%) podanej dawki lub około 40 do 70 µg norgestimatu, a bardzo drugorzędnym metabolitem norgestymatu jest 17β-octan lewonorgestrelu. Oba te metabolity działają podobnie do norgelstrominy. Przy typowej doustnej dawce antykoncepcyjnej wynoszącej 200 do 250 µg / dzień, lewonorgestrel może być wytwarzany w ilości od 50 do 60 µg / dzień. Jest to podobne do dawki hamującej owulację lewonorgestrelu i sugeruje, że norgestimat może działać w znacznej części jako prolek, zwłaszcza lewonorgestrelu. Po ich utworzeniu aktywne metabolity norgestimatu są inaktywowane poprzez redukcję, hydroksylację i sprzęganie z metabolitami lewonorgestrelu. Końcowy okres półtrwania norelgestrominy wynosi od 17 do 37 godzin, a lewonorgestrelu od 24 do 32 godzin. Metabolity norgestimatu są wydalane w 47% z moczem i 37% z kałem. Niezmieniony norgestimat jest niewykrywalny w moczu.